Обследование новорожденного проводится амбулаторно с соблюдением мер по предупреждению перекрестного инфицирования. Госпитализация – в случае развития тяжелого обострения, требующего мониторинга состояния и проведения в/в терапии. При госпитализации необходимо соблюдать принцип разделения больных по характеру высеваемой микрофлоры, оптимально – госпитализировать в боксы (Приказ МЗ РФ от 15 мая 2012 г. № 535н «Об утверждении перечня медицинских и эпидемиологических показаний к размещению пациентов в маломестных палатах (боксах)» http://legalacts.ru/doc/prikaz-minzdravsotsrazvitija-rossii-ot-15052012-n-535n/).

Повторная консультация после постановки диагноза должна быть проведена не позднее 2-х недель, по желанию родителей – раньше. Родители ребенка с МВ должны иметь возможность консультироваться со специалистом по мере возникновения такой необходимости (в рабочие часы). Они должны иметь инструкции, куда обращаться в нерабочие часы в случае непредвиденных обстоятельств [9].

Частота осмотров: до 3-х мес – каждые 2 недели, 3-6 мес – ежемесячно, 6-12 мес – 1 раз в 2 мес, далее – ежеквартально.

С момента постановки диагноза «МВ» ребенок должен наблюдаться командой специалистов: врач-педиатр (специалист по муковисцидозу), кинезитерапевт, нутрициолог, а семья должна иметь возможность получать консультации психолога, врача-генетика, сибсам должна быть проведена потовая проба. При необходимости привлекаются врачи других специальностей.

В случае невозможности проведения в короткие сроки подтверждающей диагностики МВ (потовый тест, ДНК-диагностика), при наличии характерных клинических проявлений заболевания (кишечный синдром со стеатореей, задержка физического развития, респираторные проявления, мекониевый илеус и др.) диагноз «МВ» может быть установлен клинически. Незамедлительно должна быть начата посиндромная терапия (заместительная ферментная, муколитическая, терапия жирорастворимыми витаминами, добавление соли в пищу). Подтверждающая диагностика в этих случаях может быть проведена позднее.

II. Диагностика по клиническим признакам

Диагностика классической формы МВ обычно не представляет сложностей. Классический фенотип больного является результатом наличия двух мутантных копий гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (CFTR), имеющих клинические последствия (http://seqdb.med-gen.ru/), и характеризуется хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и придаточных пазух носа, стеатореей вследствие внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, мужским бесплодием из-за обструктивной азооспермии, а также повышенной концентрацией хлоридов потовой жидкости [1, 3, 4, 6, 29]. Проблемы диагностики МВ, как правило, связаны с фенотипическим разнообразием его форм, обусловленным генетическим полиморфизмом заболевания, наряду с влиянием генов-модификаторов, факторов внешней среды (медикаментов, поллютантов, курения и др.). Пациенты с так называемым атипичным муковисцидозом имеют как минимум одну копию мутантного гена CFTR, функция которого частично сохранена, – «мягкие» мутации. В ряде случаев «мягкие» мутации МВ обусловливают его диагностику во взрослом возрасте. Как правило, в этой группе больных отмечается более мягкое течение болезни в связи с сохранностью функции поджелудочной железы и нетяжелым поражением органов дыхания [37].

В абсолютном большинстве случаев МВ может быть диагностирован в раннем детском возрасте (в 90% случаев – на первом году жизни). К сожалению, нередки случаи диагностики МВ у взрослых с классическим фенотипом.

Учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов неонатального скрининга, а также то обстоятельство, что в РФ неонатальный скрининг на МВ проводится с 2006–2007 гг., не теряет своей актуальности анализ групп риска, включающих пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта, бронхолегочными нарушениями, патологией других органов, а также родственников больных МВ (Табл. 3).

Таблица 3. Группы риска для дифференциальной диагностики муковисцидоза [1]

I. Бронхолегочные нарушения

1. Повторные и рецидивирующие пневмонии с затяжным течением, особенно двусторонние

2. Бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии

3. Рецидивирующие бронхиты, бронхиолиты, особенно с высевом P. aeruginosa

4. Двусторонние бронхоэктазы

II. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта

1. Синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза

2. Мекониевый илеус и его эквиваленты

3. Гиперэхогенность кишечника плода

4. Желтуха обструктивного типа у новорожденных с затяжным течением

5. Цирроз печени

6. Сахарный диабет

7. Гастроэзофагеальный рефлюкс

8. Выпадение прямой кишки

III. Патология со стороны других органов

1. Нарушение роста и развития

2. Задержка полового развития

3. Мужское бесплодие

4. Хронический синусит

5. Полипы носа

6. Синдром псевдо-Барттера

IV. Члены семей больных муковисцидозом

Среди клинических проявлений, характерных для МВ, можно выделить высокоспецифичные и менее специфичные (Табл. 4). Состояния, представленные в левой колонке таблицы, в абсолютном большинстве случаев встречаются у больных МВ. Причиной состояний из правой колонки могут быть другие заболевания, например первичная цилиарная дискинезия, иммунодефицит и т.д.

Таблица 4. Клинические проявления, характерные для МВ

В Таблице 5 представлены особенности проявлений МВ в разные возрастные периоды [1]. Знание этих особенностей помогает специалистам, наблюдающим пациента с теми или иными симптомами, включить МВ в перечень заболеваний для дифференциальной диагностики. Особенно это касается детей раннего возраста, когда клиническая картина еще может быть неполной, но на себя будут обращать внимание некоторые проявления, например мекониевый илеус при рождении или синдром потери солей, не имеющий связи с патологией почек.

Таблица 5. Клинические особенности проявлений МВ в различные возрастные периоды

0-2 года

• Плохая прибавка веса

• Стеаторея

• Рецидивирующие бронхиты/бронхиолиты

• Мекониевый илеус

• Ректальный пролапс

• Гипопротеинемические отеки

• Пневмония/эмпиема

• Синдром псевдо-Барттера

• Затяжная желтуха новорожденных

• Повышенная кровоточивость, связанная с дефицитом витамина K

3-16 лет

• Рецидивирующая инфекция органов дыхания или астма

• Идиопатические бронхоэктазы

• Стеаторея

• Синуситы и назальный полипоз

• Фокальный билиарный цирроз

• Нарушение толерантности к углеводам

• Хроническая интестинальная обструкция, инвагинация

• Тепловой удар с гипонатриемией

Взрослые

• Азооспермия/двусторонняя атрезия семявыносящих протоков

• Бронхоэктазы

• Хронический синусит

• Острый или хронический панкреатит

• Аллергический бронхолегочный аспергиллез

• Фокальный билиарный цирроз

• Портальная гипертензия

• Холелитиаз

• Нарушение толерантности к углеводам

III. Диагностика среди родственников больных

При диагностике МВ должны быть обследованы сибсы больного, независимо от результатов неонатального скрининга. Семье необходимо предложить консультацию генетика для получения информации о типе наследования заболевания и возможностях последующего планирования деторождения (см. Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе»).

IV. Пренатальная диагностика

• Молекулярно-генетическая диагностика в семьях высокого риска (см. Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе»).

• Диагноз может быть заподозрен при УЗ-исследовании плода внутриутробно при наличии характерных УЗ-данных гиперэхогенного кишечника [37]. В 50–78% случаев это состояние будет связано с МВ и проявится мекониевым илеусом. Диагноз в этом случае может быть установлен еще до рождения ребенка. В то же время этот признак не является высокоспецифичным для МВ, он может быть транзиторным явлением, а также связанным с другими патологическими состояниями [38]. ДНК-диагностика родителей дает необходимую информацию о наличии мутаций у каждого из родителей и позволяет предполагать заболевание у ребенка при рождении.

V. Преимплантационная диагностика (см. Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе»)

Основные положения раздела:

1. Нормальный показатель ИРТ, взятый после 8 недель жизни новорожденного, не позволяет исключить МВ.

2. Дети с мекониевым илеусом независимо от уровня ИРТ нуждаются в проведении потовой пробы.

3. Нормальными показателями потовой пробы следует считать в любом возрасте хлориды ≤29 ммоль/л и проводимость пота, эквивалентную <50 ммоль/л хлорида натрия.

4. Необходима тщательная подготовка кожи перед проведением потовой пробы.

5. Ложноположительные результаты неонатального скрининга могут иметь место у носителей мутаций в гене CFTR.

6. Больные МВ – носители «мягких» мутаций в гене CFTR – могут иметь пограничные и отрицательные результаты потовой пробы.

7. Отрицательная потовая проба при положительном неонатальном скрининге и характерной клинической картине требует проведения ДНК-диагностики.

8. Оптимальные сроки установления диагноза и начала наблюдения пациента, выявленного по программе неонатального скрининга, – первые 2 месяца жизни.

9. Обследование и наблюдение новорожденных по программе массового скрининга новорожденных должны проводиться с соблюдением принципов профилактики перекрестного и внутри-больничного инфицирования, оптимально – амбулаторно или в условиях дневного стационара.

Литература

1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., ред. Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М, 2014. 672 с.

2. Шерман В.Д., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И. Роль неонатального скрининга в оптимизации медицинской помощи больным муковисцидозом в РФ. Медицинская генетика. 2013; 11: 24–29.

3. Bombieri C., Claustres M., De Boeck K., Derichs N., Dodge J., Girodon E., Sermet I., Schwarz M., Tzetis M., Wilschanski M., Bareil C., Bilton D., Castellani C., Cuppens H., Cutting G.R., Drevínek P., Farrell P., Elborn J.S., Jarvi K., Kerem B., Kerem E., Knowles M., Macek M. Jr., Munck A., Radojkovic D., Seia M., Sheppard D.N., Southern K.W., Stuhrmann M., Tullis E., Zielenski J., Pignatti P.F., Ferec C. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-related disorders. J. Cyst. Fibros. 2011; 10(2): 86–102.

4. Farrell P.M., Rosenstein B.J., White T.B., Accurso F.J., Castellani C., Cutting G.R., Durie P.R., Legrys V.A., Massie J., Parad R.B., Rock M.J., Campbell P.W. 3rd. Cystic fibrosis foundation. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J. Pediatr. 2008; 153 (2): 4–14.

5. De Boeck K., Wilschanski M., Castellani C., Taylor C., Cuppens H., Dodge J., Sinaasappel M. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax. 2006;61:627–635.

6. Smyth А.R., Bell S.C., Bojcin S., Bryon M., Duff A., Flume P., Kashirskaya N., Munck A, Ratjen F., Schwarzenberg S.J., Sermet-Gaudelus I., Southern K.W., Taccetti G., Ullrich G., Wolfe S. European cystic fibrosis society standarts of care working group. Best practice guidelines. J. Cyst. Fibros. 2014; 13 (1): 23-42. https://www.ecfs.eu/ecfs-standards-care/references (дата обращения – 31.12.2016).

7. Dandona P., Hodson M., Bell J., Ramdial L., Beldon I., Batten J. C. Serum immunoreactive trypsin in cystic fibrosis. Thorax. 1981; 36 (1): 60–62.

8. Кусова З.А. Эффективность программы массового обследования новорожденных на муковисцидоз: Автореферат дис. … канд. мед. наук. М., 2011.

9. Castellani C., Southern K.W., Brownlee K., Dankert Roelse J., Duff A., Farrell M., Mehta A., Munck A., Pollitt R., Sermet-Gaudelus I., Wilcken B., Ballmann M., Corbetta C., de Monestrol I., Farrell P., Feilcke M., Férec C., Gartner S., Gaskin K., Hammermann J., Kashirskaya N., Loeber G., Macek M. Jr., Mehta G., Reiman A., Rizzotti P., Sammon A., Sands D., Smyth A., Sommerburg O., Torresani T., Travert G., Vernooij A., Elborn S. European best practice guidelines for cystic fibrosis neonatal screening. J. Cystic Fibrosis. 2009; 8 (3): 153–173.

10. Crossley J.R., Elliott R.B., Smith P.A. Dried-blood spot screening for cystic fibrosis in the newborn. Lancet. 1979; 311(8114): 472–474.

11. Rock M.J., Mischler E.H., Farrell P.M., Wei L.J., Bruns W.T., Hassemer D.J., Laessig R.H. Newborn screening for cystic fibrosis is complicated by age-related decline in immunoreactive trypsinogen levels. Pediatrics. 1990; 85 (6): 1001–1007.

12. Wilcken B., Brown A.R., Urwin R., Brown D.A. Cystic fibrosis screening by dried blood spot trypsin assay: results in 75,000 newborn infants. J. Pediatr. 1983; 102: 383–387.

13. URL: www.newbornbloodspot.screening.nhs.uk (дата обращения – 31.12.2016).

14. Mishra A., Greaves R., Massie J. The Relevance of Sweat Testing for the Diagnosis of Cystic Fibrosis in the Genomic Era. Clin. Biochem. Rev. 2005; 26 (4): 135–153.

15. Gibson L.E., Cooke R.E. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics. 1959; 129: 892–897.

16. Hall E., Lapworth R. Use of sweat conductivity measurements. Annals of Clinical Biochemistry. 2010; 47: 390–392.

17. Sands D., Oltarzewski M., Nowakowska A., Zybert K. Bilateral sweat tests with two different methods as a part of cystic fibrosis newborn screening (CF NBS) protocol and additional quality control. Folia Histochem. Cystobiol. 2010; 30; 48(3): 358–365.

18. Sezer R.G., Aydemir G., Akcan A.B., Paketci C., Karaoglu A., Aydinoz S., Bozaykut A. Nanoduct sweat conductivity measurements in 2664 patients: relationship to age, arterial blood gas, serum electrolyte profiles and clinical diagnosis. J. Clin. Med Res. 2013; 5 (1): 34–41.

19. Langen A.V.,. Dompeling E., Yntema J.B., Arets B., Tiddens H., Loeber G., Dankert-Roelse J. Clinical evaluation of the Nanoduct sweat test system in the diagnosis of cystic fibrosis after newborn screening. Eur J. Pediatr. 2015; 174 (8): 1025–1034.

20. Barben J., Ammann R.A., Metlagel A., Schöni M.H. Conductivity determined by a new sweat analyzer compared with chloride concentrations for the diagnosis of cystic fibrosis. J. Pediatr. 2005; 146: 183–188.

21. Eng W., Le Grys V.A., Shechter M.S., Laughon M.M., Barker P.M. Sweat-testing in pre-term and full-term infants less than 6 weeks of age. Pediatr Pulmonol. 2005; 40: 64–67.

22. Legris V.A., Yankaskas J.R., Quittell L.M., Marshall B.C., Mogayzel P.J. Jr. Diagnostic sweat testing: The Cystic Fibrosis Foundation guidelines. J. Pediatr. 2007; 151(1): 85–89.

23. Farell P.M., Rosenstein B.J., White T.B., Accurso F.J., Castellani C., Cutting G.R., Durie P.R., Legrys V.A., Massie J., Parad R.B., Rock M.J., Campbell P.W. 3rd. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J. Pediatr. 2008; 153(2): 4–14.

24. Knowles M.R., Hohneker K.W., Zhou Z., Olsen J.C., Noah T.L., Ping-Chuanhu, Leigh M.W., Engelhardt J.F., Edwards L.J., Jones K.R., Grossman M., Wilson J.M., Johnson L.G., Boucher R.C. A controlled study of adenoviral-vector-mediated gene transfer in the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 823–831.

25. Derichs N., Sanz J., Von Kanel T., Stolpe C., Zapf A., Tümmler B., Gallati S., Ballmann M. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; 65 (7): 594–599.

26. Servidoni M.F., Sousa M., Vinagre A.M., Cardoso S.R., Ribeiro M.A., Meirelles L.R., De Carvalho R.B., Kunzelmann K., Ribeiro A.F., Ribeiro J.D., Amaral M.D. Rectal forceps biopsy procedure in cystic fibrosis: technical aspects and patients perspective for clinical trials feasibility. BMC Gastroenterology. 2013; 20; 13 (1): 91.

27. Webster H.L. Laboratory diagnosis of cystic fibrosis. Crit Rev Clin Lab Sci. 1983: 18 (4): 313–338.

28. Wilschanski M., Zielenski J., Markiewicz D., Tsui L.C., Corey M., Levison H., Durie P.R. Correlation of sweat chloride concentration with classes of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations. J. Pediatr. 1995; 127 (5): 705–710.

29. Stewart B., Zabner J., Shuber A.P., Welsh M.J., McCray P.B. Jr. Normal sweat chloride values do not exclude the diagnosis of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151 (3 Pt1): 899–903.

30. Hodson M., Geddes D., Bush A. Cystic fibrosis. Third edition. https://www.amazon.com/Cystic-Fibrosis-Third-Margaret-Hodson/dp/0340907584#reader_0340907584. (дата обращения – 31.12.2016).

31. Guidelines for the performance of the sweat test for the investigation of the CF in the UK. 2014. http:// www.rcpch.ac.uk/child-health/standards-care/clinical-guidelines-and-standards/endorsed-and-supported/respiratory-med#ACB (дата обращения – 31.12.2016).

32. Munck A., Mayell S.J., Winters V. Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis (CFSPID): A new designation and management recommendations for infants with an inconclusive diagnosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2015; 14: 706–713.

33. Gomez L.M., Patuzzo C., Castellani C., Bovo P., Cavallini G., Mastella G., Pignatti P.F. CFTR and cationic trypsinogen mutations in idiopathic pancreatitis and neonatal hypertrypsinemia. Pancreatology. 2001; 1 (5): 538–542.

34. Castellani C., Picci L., Scarpa M. Cystic fibrosis carriers have higher neonatal immunoreactive trypsinogen values than non-carriers. AJMG. 2005; 135A (2): 142–144.

35. Sermet-Gadelous I., Mayell S.J., Southern K.W. Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2010; 9 (5): 323–329.

36. Sims E.J., Clark A., McCormick J., Mehta G., Connett G., Mehta A. United Kingdom Cystic Fibrosis Database Steering Committee. Cystic fibrosis diagnosed after 2 months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics. 2007; 119: 19–28.

37. Красовский С.А., Петрова Н.В., Степанова А.А., Усачева М.В., Самойленко В.А., Амелина Е.Л., Никонова В.С. Клиническое течение заболевания у взрослых, больных муковисцидозом, – носителей «мягких» мутаций. Пульмонология. 2012; (6): 5–11.

38. De Oronzo M.A. Hyperechogenic fetal bowel: an ultrasonographic marker for adverse fetal and neonatal outcome? J. Prenat. Med. 2011; 5 (1): 9–13.