РААС

Помимо энергетического равновесия, которое поддерживается взаимно регулирующимися сигналами гипоталамуса и жировой ткани, для поддержания жизнедеятельности любого организма очень важен водно-солевой баланс. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) – сигнальный путь, отвечающий в организме за регуляцию этого баланса и артериального давления.

РААС – сложная и многокомпонентная система, в ее работу включены и почки, и печень, и эндотелий сосудов, и гипоталамо-гипофизарная система, которая получает сигналы от ангиотензина. Гиперактивность РААС связывают с жесткостью артерий и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями¹⁴. Нам же РААС интересна благодаря своему вкладу в формирование воспаления. Именно сердечно-сосудистые заболевания сегодня – лидирующая причина смерти в пожилом возрасте в развитых странах и неизменный спутник старения наряду с метаболическим синдромом.

Митохондрии

Митохондрии отвечают за окисление жирных кислот и глюкозы (точнее, пирувата – продукта, образующегося из глюкозы в ходе гликолиза) с образованием энергии в виде АТФ. Однако помимо своей энергетической функции митохондрии выполняют важнейшие сигнальные функции: их метаболиты и образованные при дыхании АФК приводят к эпигенетическим изменениям ядерной ДНК¹⁵.

Митохондрии – сенсоры питательных веществ. В том числе – в нейронах гипоталамуса. Процессы деления и слияния митохондрий играют очень важную роль в способности нейронов гипоталамуса контролировать уровень глюкозы и гомеостаз энергии в организме¹⁶. Кроме того, митохондрии регулируют метаболизм кальция и запускают процесс апоптоза.

Нарушения в работе митохондрий – важнейшая причина стерильного воспаления в организме¹⁷, ключевые источники как DAMP, так и АФК. Намного более подробно мы освещаем эту тему в главе «Митохондрии и старение».

Внеклеточный матрикс

Наш организм состоит не только из клеток. В единый организм массу клеток объединяют компоненты внеклеточного матрикса. Матрикс составляет основу соединительной ткани и обеспечивает механическую поддержку и межклеточную коммуникацию. Основу матрикса формируют гиалуроновая кислота и структурные белки: гликопротеины и протеогликаны. К белкам относятся всем известные коллагены, фибрин, эластин, компоненты базальных мембран (ламины) и другие.

Компоненты матрикса постоянно обновляются: старый матрикс расщепляется группой специальных ферментов (металлопротеиназами матрикса), а новые компоненты синтезируются специализированными клетками (фибробластами, хондроцитами и др.). Некоторые компоненты матрикса обновляются быстро, но некоторые, например коллаген и эластин, являются долгоживущими. Поэтому логично, что они претерпевают различные химические изменения и накапливают повреждения. Между волокнами коллагена формируются сшивки, что увеличивает жесткость матрикса.

Матрикс – не просто каркас, в котором «сидят» клетки. Клетки механически взаимодействуют с компонентами межклеточного матрикса, таким образом «чувствуют» изменения его жесткости и реагируют на них. Поэтому растущая с возрастом жесткость матрикса влияет на работу клеток, на их способность к адгезии, на дифференцировку, на миграцию стволовых клеток и т. д. Помимо этого, возрастные изменения белков матрикса могут приводить к возникновению воспаления, связываясь со специальными рецепторами RAGE^{18, 19}. Обо всем этом подробнее можно прочитать в главе «Внеклеточный матрикс и старение».

Старение иммунной системы

По уровню сложности организации и выполняемых задач иммунитет можно сравнить с армией и службой внутренней безопасности современного государства: и то и другое призвано распознать и уничтожить врага. И там, и там идет сложный и многостадийный процесс обмена информацией, чтобы отделить «своего» от «чужого» и дать ответ угрозе.

Организм с ослабевающим иммунитетом становится все более подвержен угрозам. Как внешним (например, инфекциям), так и внутренним (например, раку). И, к сожалению, именно иммунная система – одна из наиболее подверженных процессам старения²⁰. Оно затрагивает как кроветворные стволовые клетки, дающие начало всем клеткам иммунной системы, так и отдельные популяции иммунных клеток: Т- и В-лимфоциты, моноциты и макрофаги, дендритные клетки, микроглию. В большинстве случаев стареющие иммунные клетки приобретают провоспалительный фенотип, раскручивая тем самым маховик хронического воспаления²⁰. О возможных методах борьбы со старением иммунитета мы поговорим в конце этой книги.

Одна из самых больших возрастных неприятностей – репрессии против здоровых клеток и тканей вместо борьбы с реальной угрозой. Такие нарушения называются аутоиммунными заболеваниями, бо́льшая их часть на данный момент либо не имеет эффективных способов лечения, либо поддается ему с большим трудом и лишь в отдельных случаях²¹. Возрастная деградация иммунитета приводит к тому, что он не только не справляется со своими прямыми обязанностями, но и способствует повреждению и преждевременному старению²². «Дряхлеющая» иммунная система производит аутоантитела, реагирующие на собственные белки организма. А их наличие – причина многих бед. В первую очередь речь тут все о том же системном хроническом воспалении²³. Также при старении иммунитета происходит избыточная активация регуляторных Т-лимфоцитов, которые подавляют активность Т-киллеров, что приводит к раку различных органов^{23, 24}.

Старение в первую очередь затрагивает наиболее продвинутую часть нашей защитной системы – адаптивный иммунитет¹⁸. Его задача – распознавать и устранять угрозы, но, в отличие от своего более древнего врожденного собрата, он работает намного точнее.

Для точности необходимы сотни миллиардов Т- и В-лимфоцитов²⁵, каждый из которых несет на своей поверхности множество копий уникального рецептора, распознающего свой антиген.

Антиген – странное название. Буквально: antibody generator – то, в ответ на что организм вырабатывает антитела. «Чужой» – так было бы точнее. Антиген – любое вещество, которое не нравится иммунитету: белки, глико- и липопротеины. Это характерные маркеры определенных видов врагов, вплоть до типа вируса или конкретного типа опухоли²⁶.

Когда антиген попадает в организм и встречается со «своим» лимфоцитом, запускается многостадийный процесс активации иммунной клетки. Вроде многократного подтверждения нескольких кодов доступа. Затем активированный лимфоцит в бешеных темпах размножается, производя армию клонов. Они все специфичны к антигену, к которому был специфичен лимфоцит-прародитель, и способны эффективно и точно бороться с патогенами – носителями этого антигена.

На подготовку адаптивному иммунитету требуется время. И место. Место созревания одного из двух его «войск» – Т-лимфоцитов – тимус. Собственно, оттуда и буква «Т» в их названии. Эту небольшую железу, расположенную в грудине примерно над солнечным сплетением, можно назвать «элитной военной академией». В «академию» незрелые предшественники Т-лимфоцитов попадают из костного мозга и там проходят жесточайший отбор: в итоге не более 5 % новобранцев²⁷ формируют активные ряды бойцов клеточного адаптивного иммунитета. Отбор в том числе необходим, чтобы отбраковать лимфоциты, способные распознавать и атаковать клетки собственного организма.

К сожалению, тимус – один из самых быстро стареющих органов человека. Его «расцвет» приходится на пятнадцатилетний возраст, после чего начинается инволюция, то есть постепенная атрофия, замещение клеток тимуса жировыми клетками-адипоцитами.

Со временем падает и количество новых Т-лимфоцитов, образующихся в организме. У взрослых людей их популяция частично поддерживается за счет размножения уже созревших периферических Т-лимфоцитов.

Но процесс инволюции тимуса необратим, и Т-лимфоцитов становится все меньше и меньше. Деградирующий тимус перестает производить новые, молодые лимфоциты. А те «старички», что сохраняются, вынуждены поддерживать свою численность за счет регулярного деления, в процессе которого подвергаются старению – уже клеточному. Они подходят к пределу Хейфлика^[1] (у них укорачиваются теломеры), и происходит целый ряд других возрастных изменений на клеточном уровне. Например, потеря экспрессии важного для работы Т-лимфоцитов корецептора CD28. Подобные «лимфоциты-старички» не могут полноценно выполнять свои функции, зато начинают усиленно выделять сигнальные молекулы-цитокины: интерлейкин-6 и фактор некроза опухолей-альфа (ФНОα, TNFα). Эти молекулы, в свою очередь, стимулируют развитие воспалительной реакции²⁸. Интересно, что подобное ускоренное «старение» Т-лимфоцитов также происходит при ВИЧ-инфекции^{29, 30}.

Вот так. То есть защитные механизмы ослабевают, а те, что остались, постепенно «сходят с ума» и приносят больше вреда, чем пользы.

(Старение и деградация тимуса и адаптивного иммунитета связаны со старением организма в целом. Если взглянуть на процессы, имеющие отношение к старению и возрастным заболеваниям, то можно увидеть, что красной нитью через них проходит один общий, оказывающий огромное влияние фактор – воспаление³¹.)

Есть ли главная причина?

Так кто же «первая скрипка» в оркестре возрастных изменений и есть ли она? Скорее всего, все эти изменения запускают, активируют и усиливают друг друга, формируя так называемые «порочные круги». Например:

• Инволюция тимуса, клеточное старение Т-лимфоцитов и выделение ими цитокинов – медиаторов воспаления – повышают с возрастом их локальную концентрацию в тканях, увеличивая вероятность возникновения хронического воспаления.

• Возрастная дисфункция жировой ткани, выраженная в ее гипертрофии и развитии инсулинорезистентности, а также активация системы РААС формируют хроническое воспаление и повышение продукции АФК (что опять же усиливает воспаление). Повышенный уровень АФК и активированные компоненты РААС вызывают нарушения в работе внеклеточного матрикса и митохондрий.

• Нарушение работы митохондрий приводит к образованию значительных количеств DAMP, что усиливает стерильное воспаление, и к дальнейшему повышению уровня АФК. При этом снижается количество энергии, и процесс «уборки» в клетках замедляется.

• Нарастающий уровень АФК приводит к дальнейшим повреждениям компонентов клетки, перекисному окислению липидов, окислительному стрессу, гибели нейронов.

• Продукты перекисного окисления липидов стимулируют образование поперечных сшивок белков внеклеточного матрикса.

• Важную роль в этих процессах играет подавление активными компонентами РААС противовоспалительной функции витамина D³².

• Параллельно происходят такие процессы, как укорочение теломер, истощение пула стволовых клеток, нарушение целостности биологических мембран и работы митохондрий. Внутренние процессы в соединительной ткани (накопление поперечных сшивок, старение белков матрикса, их гликирование) и мутации митохондриальной ДНК также вносят свой вклад в развитие старения.

• Факторами риска, ускоряющими нарушения в работе жировой ткани, РААС, внеклеточного матрикса, митохондрий и старение в целом, могут выступать нездоровый образ жизни, воспалительно-инфекционные процессы и загрязнение окружающей среды.

Сочетание вышеперечисленных факторов приводит к нарушению функционирования отдельных органов и систем организма. Это приводит к развитию сердечно-сосудистых, метаболических и нейродегенеративных патологий, саркопении, остеопорозу и онкологическим заболеваниям. Риск смертности экспоненциально увеличивается с возрастом³³. Это и составляет саму основу старения.

Возрастные заболевания, связанные с воспалением

Возрастное воспаление сегодня считается общей и, возможно, главной особенностью старения тканей и одной из основных причин большинства возрастных заболеваний.

С хроническим воспалением слабой степени связаны многие причины смерти в старости: сердечно-сосудистые, онкологические и нейродегенеративные патологии³⁴ (рис. 5).

Рисунок 5. Возрастное воспаление и связанные с ним заболевания

Есть ли выход?

Стоит помнить, что есть и процессы, которые стабилизируют работу системы. Хороший пример – регуляция воспаления при помощи сравнительно недавно описанных в качестве биорегуляторов микроРНК.

МикроРНК – короткие одноцепочечные молекулы рибонуклеиновых кислот, которые не кодируют белки, зато способны комплементарно взаимодействовать с кодирующими их матричными РНК. Они синтезируются в ответ на активацию какого-либо процесса, например воспаления³⁵.

За счет принципа комплементарности достигается высокая избирательность: у каждой микроРНК лишь одна или небольшое количество мишеней. Связываясь с ними, микроРНК подавляют экспрессию соответствующих генов на уровне трансляции, останавливая тот процесс, развитие которого вызвало их синтез. Рассмотрим кратко саморегуляцию воспалительных процессов при помощи микроРНК как противовоспалительный и замедляющий старение механизм, заложенный в нас самой природой.