Клеточный ресетинг. Важную роль в реализации стрессорного повышения АД играют нарушения внутриклеточного гомеостаза Са²⁺. Согласно мембранной концепции Ю. Постнова, основой патогенеза первичной гипертензии является нарушение ионтранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся снижением их способности поддерживать в цитоплазме клеток нормальные величины градиента концентрации важнейших ионов (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺) по отношению к внеклеточной среде [129]. Ключевым следствием мембранного дефекта, проявляющегося изменением функционирования некоторых ионтранспортных систем плазматической мембраны и аккумулирующей способности кальциевых депо (эндоплазматического ретикулума, митохондрий), является смещение пределов регуляции стационарной концентрации свободного кальция цитоплазмы в сторону более высоких, чем в норме, значений с последующим развитием клеточного ресетинга – функциональной адаптации клетки к кальциевой перегрузке.

Сохранение специфической функции лимитируется взаимодействием клетки – носителя дефекта (клеточной мишени) – с гормонами и медиаторами, а через них с системами, осуществляющими в организме интегративную функцию. Примером такой адаптивной перестройки клетки служит изменение мембранной сигнальной системы β₂-адренорецептор – аденилатциклаза (уменьшение чувствительности к норадреналину), обнаруженное в мембранах липоцитов жировой ткани крыс SHR со спонтанной гипертензией [131], в лимфоцитах [128], а также в жировых клетках [130] больных с эссенциальной гипертензией. Важно отметить, что во всех этих случаях катехоламинорезистентность проявлялась, несмотря на значительное увеличение числа рецепторов, отличающимся, однако, от нормы более низким сродством к лиганду. Совершенно очевидно, что адекватный ответ клетки (т. е. полная компенсация ее функции при ресетинге) будет достигаться в этих условиях при существенно более высоком уровне адренергического влияния (симпатической активности). Таким образом, кальциевая мембранопатия эффекторных клеток воздействует на симпато-ад-реналовую систему как бы изнутри, т. е. со стороны обширной клеточно-тканевой мишени, возбуждая гиперактивацию биосинтеза катехоламинов. То же касается и стероидогенеза. Как показали опыты на адреналэктомированных крысах SHR, клеточный ресетинг при первичной гипертензии достигается с обязательным участием кортикостероидов [127]. Возрастающее потребление стероидных гормонов тканями составляет, по-видимому, одну из причин гипертрофии (гиперфункции) коры надпочечников, которая постоянно наблюдается при первичной гипертензии, особенно на начальных стадиях ее развития до возникновения структурно-морфологических изменений в органах и сердечно-сосудистой системе. При широкой распространенности экспрессии мембранных нарушений влияние со стороны клеточной мишени является также причиной инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, характерных для гипертензии [60]. Таким образом, есть основания полагать, что основное проявление метаболического синдрома при первичной гипертензии, определяющее развитие сахарного диабета II типа, – повышенная резистентность тканей к инсулину – органически связано с кальциевой перегрузкой клеток как следствия недостаточности мембранной регуляции внутриклеточного распределения этого катиона. Феномен гиперинсулинемии рассматривается при этом как мера компенсации высокой резистентности тканей к инсулину в целях сохранения клеточной функции [128].

С последовательным развитием «переключения» (ресетинга) почечного баростата, поддерживающего АД на уровне, обеспечивающем достаточную экскрецию, достигается функциональное равновесие между главными системами регуляции водно-солевого гомеостаза организма – плазматической мембраной клеток и почкой. Стабилизация гипертензии и ее необратимость обеспечиваются развитием структурно-морфологических изменений в артериальной части сосудистого русла (включая сосуды почек) и почечной медулле. Мощным фактором стабилизации и «хронизации» гипертензии являются необходимость обеспечения достаточного перфузионного давления для осуществления ауторегуляции мозгового кровообращения при возросшем церебрососудистом сопротивлении [206], а также ресетинг систем, контролирующих уровень системного АД (синокаротидная барорецепция, ренин-ангиотензиновая система и др.) [127].

Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертезии, составляющая основу мембранной концепции. Она показывает, что артериальная гипертензия – это естественное и непременное качество конкретного организма, обусловленное особенностями клеточного метаболизма, и делает понятным, почему действие известных лекарственных гипотензивных средств всегда транзиторно, а высокое давление неминуемо возвращается к прежнему уровню после их отмены.

Однако в представленном виде концепция не рассматривает роль инсулина в ресетинге клеток, а значит, и в патогенезе гипертензии, что требует уточнения.

По сути дела инсулин является фактором, противодействующим ресетингу, поскольку он блокирует не только механизм его инициирования за счет снижения содержания Са²⁺ в цитозоле клеток-мишеней [71], но и механизм его стабилизации, снижая содержание катехоламинов [355] и кортикостероидов [177] в крови при стрессе. Если, несмотря на это, ресетинг является фактом и тем более воспроизводится на фоне гиперинсулинемии [128], то последнее означает, что антиресетинговое действие инсулина в принятых условиях не проявляется. Очевидно, при экспрессии мембранных нарушений в первую очередь и главным образом повреждаются инсулиновые рецепторы, что обусловлено смещением пределов регуляции гомеостаза Са²⁺, определяемым геномом [128]. В литературе рассматривается возможность влияния на тканевую чувствительность к инсулину избытка свободного цитозольного Са²⁺ [284] и сниженного внутриклеточного содержания Mg²⁺ [189] как результата генетически обусловленного нарушения функции инсулиновых рецепторов или, более вероятно, пострецепторного дефекта [272].

Перечисленные выше факторы интересны, прежде всего, в контексте первичного нарушения чувствительности к инсулину. Но на нее влияют и многочисленные вторичные факторы, такие, как ожирение, голодание, высокий уровень свободных жирных кислот в крови, гипергликемия, лихорадка, повышенная концентрация в крови контринсулярных гормонов (кортикостероиды, катехоламины, глюкагон), старение оргнизма, наличие антител к рецепторам инсулина и самому инсулину и многие другие [60]. В этом смысле примечателен патогенез стероидного диабета [5]. Показано, что у крыс глюкокортикостероиды вызывают гипергликемию через подавление утилизации глюкозы в тканях, повышают скорость ее новобразования в глюконеогенезе, активируют липолиз с повышенным поступлением свободных жирных кислот в кровь. Развивается выраженная инсулинорезистентность [221]. В ответ на это компенсаторно повышается продукция инсулина поджелудочной железой, о чем свидетельствуют высокий уровень ИРИ в крови и гистоструктурные изменения (гиперплазия) островкового аппарата [191]. При длительном введении высоких доз глюкокортикостероидов наступает истощение компенсаторных механизмов, морфологически проявляющееся гидропической дегенерацией β-клеток [356].

Подобный сценарий поэтапного развития устойчивого стероидного диабета вполне реален для АГ, которая практически всегда сопровождается хроническим гиперкортицизмом. При первичной гипертензии крыс (SHR) еще в начале 1970-х годов была обнаружена редукция островков Лангерганса с морфологическими проявлениями снижения секреторной активности β-клеток [296]. Позже эти результаты были подтверждены в опытах с использованием абсолютного генетического контроля к SHR – нормотензивных крыс линии WKY. Морфологическая характеристика эндокринной части поджелудочной железы у крыс SHR позволяет сделать заключение о наличии у них атрофии или, возможно, гипоплазии островкового аппарата. Основанием для такого заключения служат данные о почти 50 %-ном уменьшении массы островковой ткани и почти 40 %-ном уменьшении числа островков у крыс SHR по сравнению с WKY. Кроме того, у SHR сами β-клетки обладают сниженной способностью к секреции инсулина [8].

Если исходить из того, что артериальная гипертензия часто сочетается с явным инсулинодефицитом (сахарный диабет I типа), а инсулинорезистентность (даже при наличии гиперинсулинемии) при сахарном диабете II типа документирует факт выпадения инсулинового звена регуляции гомеостаза, то эта констатация ставит под сомнение роль инсулина в развитии АГ. Строго говоря, бытующее представление об этиологической роли инсулиннезависимого сахарного диабета в генезе АГ [60] является не более чем гипотезой, поскольку имеющиеся экспериментальные и клинические данные о возможной причинной (или патогенетической) связи между инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и гипертензией достаточно противоречивы [60]. Нет и убедительных доказательств прямого гипертензивного действия инсулина при хронической гиперинсулинемии у человека [225]. Напротив,

у больных сахарным диабетом ІІ типа инсулинотерапия улучшает эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилятацию [346]. В то же время известно, что первичная гиперинсулинемия с вторичной инсулинорезистентностью у больных с опухолями островкового аппарата поджелудочной железы (инсулиномами) к АГ не приводит [310], а у больных с первичной артериальной гипертензией без признаков ожирения и не имеющих в семейном анамнезе инсулиннезависимого сахарного диабета состояние инсулинорезистентности обычно не выявляется [266].

Генетическая предрасположенность. Генетически обусловленная предрасположенность к стрессорным нарушениям регуляции сосудистого тонуса является важным фактором этиологии и патогенеза артериальной гипертензии. По мнению Г. Ф. Ланга, гипертония возникает не у всех людей, а только у тех, у которых есть «некие качества», которые предрасполагают к этому заболеванию, и среди них важное место занимают «конституциональные особенности нервной системы» [83]. Нолл с соавторами [283] изучали реакцию на эмоциональный стресс и гипоксию у людей с нормальным АД, родители которых были также «нормотензивными», и у людей с нормальным АД, родители которых страдали эссенциальной гипертонией. Реакция на гипоксию была одинаковой у всех испытуемых, а чувствительными к ментальному стрессу оказались только пациенты с отягощенным анамнезом: у них в ответ на раздражение резко увеличивались показатели активности симпатической системы (АД, уровень норадреналина и эндетелина в крови, имульсация мышечных симпатических нервов). Следовательно, у людей, родители которых страдали гипертонией, имела место генетически обусловленная повышенная реактивность симпатического звена нервной системы к стрессу.

Ярким примером генетической обусловленности гипертензивного эффекта стресса является реакция на различного рода эмоциональные стрессоры у крыс с наследственной спонтанной гипертензией (линия SHR). При сопоставлении сдвигов АД на стрессоры у SHR и крыс линии Вистар показано, что у крыс Вистар в ответ на стрессоры увеличение АД составляло в среднем 15 мм рт. ст., а у SHR – 40–50 мм рт. ст., при этом максимально достижимое АД составляло у Вистар 165 мм рт. ст., а у SHR – более 200 мм рт. ст. [210].

Таким образом, существует предрасположенность к стрессорному повышению АД и развитию стойкой гипертензии, в основе которой лежит лабильность (повышенная возбудимость) сосудосуживающих нейрогуморальных систем. Резистентность к стрессорной гипертензии определяется состоянием стрессреализующих и стресслимитирующих систем. Показано, что у крыс SHR врожденная увеличенная активность симпато-адреналового звена стрессреализующей системы [357] связана с врожденным дефицитом активности стресслимитирующих систем: ГАМК-ергической [232], опиоидергической [208], инсулинергической [8, 296] и др.

Показана также роль NO-ергической стресслимитирующей системы [90] в поддержании нормального уровня АД. Хроническое ингибирование NO-синтазы и соответственно уменьшение продукции NO приводит у крыс к активации прессорных систем – адренергической и ренин-ангиотензиновой, что выражается в повышении содержания в крови адреналина, норадреналина, ренина и развитии стойкой гипертензии [360].

Из вышеизложенного следует, что важную роль в механизме устойчивости организма к стрессорным повреждениям и соответственно в патогенезе стрессорной патологии играют активность и реактивность стрессреализующей и стресслимитирующих систем. Естественные медиаторы стресслимитирующих систем или их активаторы повышают устойчивость организма к стрессорным повреждениям и оказывают профилактическое и терапевтическое действие при стрессорных воздействиях главным образом за счет ограничения чрезмерной или «застойной» стресс-реакции. В связи с этим способы профилактики и коррекции стрессорных повреждений принципиально ясны – это применение методов и средств, повышающих эффективность естественных стресслимитирующих систем.