АГ – артериальная гипертензия
АД С/Д – артериальное давление систолическое / диастолическое
АЗКЦ – антителозависимая клеточная цитотоксичность
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АМФ, АДФ, АТФ – аденозинмоно-, ди– и трифосфат
БОК – бляшкообразующие клетки
ВИД – вторичный иммунодефицит
ГАМК – гаммааминомасляная кислота
ГК – гексокиназа
ГС – гемосорбция
Г-6-Ф – глюкозо-6-фосфат
Г-6-Фаза – глюкозо-6-фосфатаза
ДАД – диастолическое артериальное давление
ДК – диеновые конъюгаты
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ДНКЖ – динитрозильные комплексы железа
ДНФ – динитрофенол
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6… – интерлейкин-1, -2, -6…
ИЛ-2Р – рецептор ИЛ-2
ИМ – инфаркт миокарда
ИРИ – иммунореактивный инсулин
ИФН-γ – интерферон
КАТ – каталаза
КОЕс – колониеобразующие клетки селезенки
Кон-А – конканавалин-А
ЛПС – липополисахарид
МАТ – моноклональные антитела
МДА – малоновый диальдегид
МРС – минутная работа сердца
НК – натуральные киллеры
11-ОКС – 11-оксикортикостероиды
ОТ – окситиамин
ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов
ПОЛ – перекисное окисление липидов
ПОН – полиорганная недостаточность
ПТИ – протромбиновый индекс
ПФП – пентозофосфатный путь
РБТЛ – реакция бласттрансформации лимфоцитов
РНК – рибонуклеиновая кислота
САД – систолическое артериальное давление
СОД – супероксиддисмутаза
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита
СКМ – стрессорные кардиомиопатии
СПР – саркоплазматический ретикулум
Т – тиамин
ТДФ – тиаминдифосфат
УОК – ударный объем крови
УРС – ударная работа сердца
УФОК – ультрафиолетовое облучение крови
ФАТ – фактор активации тромбоцитов
ФГА – фитогемагглютинин
ФК – функциональные классы
ФНО – фактор некроза опухоли
ФППГ – фактор пролиферации предшественников гранулоцитов
ЦАМФ – циклический аденозин-3′-5′-монофосфат
цГМФ – циклический гуанозин-3-5-монофосфат
ЦНС – центральная нервная система
ЦТК – цикл трикарбоновых кислот
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭБС – эмоционально-болевой стресс
ЭДТА – этилендиаминтетраацетат
ЭКГ – электрокардиограмма
ЭФРС – эндотелиальный фактор релаксации сосудов
ЯК – янтарная кислота
NAD(H)/ NADF(H) – никотинамидадениндинуклеотид (фосфат) окисленный / восстановленный
AICD – гибель клеток, индуцированная активацией
B – кортикостерон
CARS – синдром компенсаторного анти-воспалительного ответа
CD3, CD4, CD8… – субфракции Т-лимфоцитов F – гидрокортизон
IgA, IgM, IgG… – субклассы иммуноглобулинов
MOD – мультиорганная дисфункция
NO – оксид азота
PKW – поквидмитоген
SIRS – синдром системной воспалительной реакции
Th1, Th2 – субклассы Т-хелперов
В течение последнего столетия структура заболеваемости и смертности в развитых странах принципиально изменилась. Массовые инфекции, которые некогда были бичом человеческой популяции, отодвинулись на второй план, а на первое место уверенно вышла сердечно-сосудистая патология. Как свидетельствуют эпидемиологические и экспериментальные исследования, в возникновении этих заболеваний важную, а иногда и решающую роль играет чрезмерно интенсивная и длительная стресс-реакция, вызванная определенными факторами окружающей среды. Последнее означает, что изучение принципов профилактики стрессорных повреждений составляет необходимый этап в решении ключевой проблемы современной медицины – повышение резистентности здорового организма и профилактики основных неинфекционных заболеваний.
Стресс, ишемия и сочетание этих факторов играют главную роль в возникновении основных заболеваний сердца [98]. Различаясь по этиологии, патогенезу и клинике, стресс-реакция и ишемия в то же время потенцируют друг друга за счет трех основных механизмов. Во-первых, стресс-реакция путем прямого некоронарогенного повреждения проводящей системы и сократительного миокарда может создавать множественные зоны деполяризации и нарушения проводимости. Вызванное стрессом увеличение электрической гетерогенности сердца усугубляется нарушением межклеточных контактов избытком кальция и все это добавляется к вызванным ишемией очагам деполяризации и множественным блокам проводимости. В результате электрическая стабильность сердца, которая даже у совершенно здоровых людей является относительной, серьезно нарушается, и это приводит к тяжелым аритмиям, фибрилляции и остановке сердца. Во-вторых, в определенных условиях стресс может способствовать ускорению развития коронаросклероза, коронароспазма и тромбоза, тем самым усугубляя ишемию и приводя к острому инфаркту миокарда, который, в свою очередь, осложняется аритмией и фибрилляцией желудочков. В-третьих, ишемический очаг или инфаркт сопровождается болью и страхом смерти, что вызывает стресс-реакцию, которая повреждает неишимизированные отделы миокарда, увеличивает нагрузку на сердце и может осложнять течение и ухудшать исход первичного ишемического повреждения. Следовательно, предупреждение, ограничение или исключение стрессорного воздействия на миокард является высокоэффективным средством защиты сердца не только от аритмий, но и от ишемии, вызванной или усугубляемой стрессом.
Предрасположенность и устойчивость организма к стрессорным повреждениям лимитируется функционированием стрессреализующей и стресслимитирующих систем, а также степенью их мобилизации под влиянием стрессора. Исходный уровень активности этих систем детерминирован генетически, т. е. является наследственным, однако может изменяться в процессе жизнедеятельности. Нормализация базальной активности стрессреализующей системы и повышение эффективности стресслимитирующих систем организма либо путем его адаптации к факторам среды, либо фармакологическими методами (с помощью медиаторов или активаторов этих систем) служат одним из факторов повышения и коррекции устойчивости организма к стрессорным воздействиям [98].
Хроническое действие на организм интенсивных эмоциональных стрессоров, вызывающее «застойную» активацию адренергического звена регуляции тонуса сосудов и нарушение Са2+-транспортирующей системы в клетках гладкой мышцы сосудов, связанное с адренергической активацией свободно радикального окисления при стрессе, является важным фактором этиологии и патогенеза стойкой артериальной гипертензии и развития гипертонической болезни. Как и стрессчувствительность в целом, так и патологическое действие эмоционального стресса на систему регуляции сосудистого тонуса лимитируется генетически обусловленной или приобретенной предрасположенностью. В основе этой предрасположенности может лежать врожденный или приобретенный дефект функционирования отдельных стресслимитирующих систем, в том числе системы продукции NO. Ограничение или исключение этого дефекта с помощью соответствующих активаторов является одним из эффективных способов предупреждения и коррекции артериальной гипертензии стрессорной этиологии.
Анализ фармакологических средств, применяемых в настоящее время для коррекции состояний эмоционального стресса и постстрессорных нарушений, показывает, что центральное место среди них занимают препараты, действие которых направлено на ограничение активности стрессреализующей системы и соответственно стресс-реакции. Это либо прямые ингибиторы адренергической системы (блокаторы α– и β-рецепторов), либо препараты, повышающие эффективность естественных стресслимитирующих систем, либо стабильные химические аналоги медиаторов этих систем. Противоишемическими средствами первого ряда всегда были нитровазодилятаторы. В свое время с нитроглицерина и пропранолола началась новая эпоха в кардиологии – эпоха целенаправленной патогенетической коррекции стрессобусловленных сердечно-сосудистых заболеваний. Сейчас фарминдустрия выпускает препараты, сочетающие в себе свойства высокоселективных β-адреноблокаторов и NO-зависимых вазодилятаторов (небилет) – новое «высокоточное оружие» против стрессорной кардиопатологии.
Кроме того, в арсенале кардиотерапевта имеются испытанные антистрессорные средства – витамины. При лечебном использовании больших доз, как правило, не эксплуатируется собственное витаминное начало препаратов и они в этом случае лишь условно могут называться витаминами, фактически являясь биоактивными соединениями с некоферментным механизмом действия, составляющим предмет альтернативной (некоферментной) витаминологии [17,18], практическое значение которой состоит в том, что она позволяет обосновать принципиально отличную от существующей стратегию витаминотерапии и витаминопрофилактики (разработка новых показаний к применению витаминов в лечебной практике). Оптимизация патогенетической коррекции системных нарушений гомеостаза при стрессе сочетанием высокоаффинных кардиотропных средств с антистрессорными витаминами явится существенным вкладом в программу борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которая предусматривает развитие исследований, направленных на изучение патогенеза и обоснование принципов профилактики стрессорной кардиопатологии.
Cтрессорные кардиомиопатии (первичное стрессорное повреждение сердца). Классификационные критерии и термин «стрессорные кардиомиопатии» были введены в клиническую практику М. Цебелином и Ц. Хиршем в 1980 г. после обнаружения признаков дегенеративного поражения пересокращенных миофибрилл сердечной мышцы при ретроспективном обследовании погибших от эмоционального стресса жертв террористических актов, которые не имели травм внутренних органов и каких-либо заболеваний сердца в анамнезе [192]. В отличие от ишемического повреждения при инфаркте миокарда, которое характеризуется коагуляционным некрозом миофибрилл без выраженных полос пересокращения, когда клетки сердечной мышцы гибнут в состоянии расслабления, стрессорное повреждение документируется гиперсокращением участков миокарда с выраженными полосами сокращения миофибрилл и появлением гранулярности, т. е. миофибриллярной дегенерацией [308]. Указанные контрактурные повреждения являются следствием мощного адренергического воздействия на сердце при введении больших доз катехоламинов или электростимуляции зон гипоталамуса, ответственных за симпатическую, но не парасимпатическую регуляцию сердца [306]. Для воспроизведения необратимой альтерации клеточных структур миокарда достаточно 3-часовой экспозиции электростимуляции отрицательных (оборонительных) эмоциогенных центров гипоталамуса (вентромедиальные ядра) у иммобилизованных кроликов (модель острого эмоционального стресса) [153].
Электронномикроскопическими признаками дезинтеграции ультраструктуры кардиомиоцитов в принятых условиях являются резкий внутриклеточный отек и деструкция митохондрий. Структура органелл резко изменена: большинство крист разрушено или фрагментировано, матрикс гомогенизирован. Наружные оболочки разорваны или растворены. Наряду с тотально разрушенными встречаются отдельные митохондрии, полностью или частично сохранившие кристы, находящиеся, очевидно, в разных стадиях процесса разрушения, растворения и гомогенизации содержимого. Миофибриллы в мышечных клетках находятся в состоянии релаксации и пересокращения. Пучки миофибрилл разволокнены, контуры их размыты, наблюдается гомогенизация миофиламентов, стирание геометрически правильной организации их расположения, диски контурируются нечетко. Форма ядер сердечных миоцитов причудлива, хроматин располагается под оболочкой. Трубочки и цистерны саркотубулярной системы расширены до размера крупных вакуолей. Отмечается расхождение вставочных дисков, мембраны их фрагментированы, местами размыты, широкие промежутки, повторяют зигзагообразную форму диска. Все это указывает на явления острой сердечной недостаточности как на причину гибели части животных при указанном воздействии [109].
Д. Миллер и С. Малов [270] оценивали степень повреждения сердечной мышцы при электроболевом стрессе по выходу из кардиомиоцитов ферментов-маркеров повреждения клеточных мембран и по включению в структуры миокарда меченного технецием радиоактивного пирофосфата. При этом оказалось, что выход ферментов после 4—16 ч электроболевого раздражения был увеличен в 2–3 раза, а величина включения технеция зависела от экспозиции стресса: чем длительнее было стрессорное воздействие, тем больше было включение, а следовательно, и повреждение миокарда.
Изучение механизмов развития стрессорной кардиомиопатии активно проводилось в 70—80-е годы ХХ в. в комплексных физиологических, биохимических и цитологических исследованиях на животных с использованием модели эмоционально-болевого стресса, сходного с «неврозом тревоги» у человека, и иммобилизационного стресса – стресса «неволи, лишения свободы», где было четко показано, что при увеличении интенсивности и экспозиции раздражения адаптивные эффекты стресс-реакции могут превращаться в повреждающие [98,132].
Формирование патогенетической цепи первичного стрессорного повреждения сердца происходит следующим образом. Многократное увеличение действующей на сердце концентрации катехоламинов и других стресс-гормонов стимулирует вхождение Са2+ в кардиомиоциты, мобилизацию резервов гликогена и фосфокреатина, а также реализацию «липидной триады» (активация перекисного окисления липидов, липаз, фосфолипаз и накопление свободных жирных кислот). Именно «липидная триада», продуцирующая гидроперекиси липидов, длинноцепочечные дериваты жирных кислот, лизофосфолипиды, т. е. факторы, обладающие детергентным действием, вызывает лабилизацию лизосом и освобождение протеолитических ферментов. В результате липотропного эффекта, действия лизосомальных протеолитических ферментов и нарушений в системе гликолиза развиваются повреждения мембран сарколеммы, саркоплазматического ретикулума и нарушение функционирования катионных насосов, ответственных за транспорт Са2+. Блокируются также Na+, K+, Ca2+-насос, Na+/Са2+-ионообменник и Са2+-насос саркоплазматического ретикулума (СПР). При этом угнетение Na+, K+-насоса увеличивает внутриклеточное содержание Na+, что препятствует удалению Са2+ и способствует, подобно сердечным гликозидам, увеличению его содержания в клетке. Торможение функции Са2+-насоса СПР уменьшает захват Са2+ в СПР и также способствует росту его уровня в саркоплазме. В совокупности с увеличением вхождения Са2+ в клетку это приводит к его избытку в кардиомиоцитах и связанным с этим последствиям – активации «липидной триады» (см. выше) и «кальциевой триады» (собственное повреждающее действие катиона: контрактура миофибрилл, нарушение функции перегруженных кальцием митохондрий, активация протеаз в миофибриллах и фосфолипаз в митохондриях), которые замыкают порочный круг [98].
Оценивая эти факты, следует иметь в виду, что влияние стресса на сердце является по существу адренергическим и реализуется через накопление Са2+ в кардиомиоцитах. Данный феномен играет важную роль в положительном инотропном эффекте катехоламинов и при умеренном стрессе оказывается транзиторным, так как благодаря нормальному функционированию мембранных механизмов ионного транспорта избыток Са2+ быстро удаляется из саркоплазмы. При чрезмерной по длительности стресс-реакции, повреждении мембран и катионных насосов удаление Са2+ из саркоплазмы может оказаться нарушенным, что закономерно приведет к «кальцификации» кардиомиоцитов.
Действительно, исследование кардиомиоцитов гисто-химическими и электронномикроскопическими методами показало, что стресс существенно увеличивает количество пироантимоната Са2+ в субсарколеммальной области, саркоплазме и вокруг митохондрий [132]. Это согласуется с известными данными, что повреждение сердца большими дозами катехоламинов сопровождается увеличением накопления в миокарде Са2+ [98]. Кстати, «кальцификация» миокарда характерна не только для повреждающего адренергического эффекта, но составляет общее звено патогенеза самых различных повреждений сердечной мышцы – от наследственных кардиопатий до недостаточности гипертрофированного сердца [102].
Увеличение содержания Са2+ в кардиомиоцитах может способствовать чрезмерной активации гликолиза, разобщению окисления и фосфорилирования в митохондриях, нарушению процесса расслабления миофибрилл, вплоть до развития их контрактурного повреждения [98]. Так, эмоционально-болевой стресс сопровождается активацией фосфорилазной системы (переходом В-формы фосфорилазы в А-форму) и снижением на треть резерва гликогена в миокарде [319], разобщением окислительного фосфорилирования [89] и снижением активности креатинфосфокиназы [45]. В совокупности эти сдвиги катионного и энергетического метаболизма закономерно приводят к целому комплексу нарушений электрической стабильности и сократительной функции сердца, который слагается из снижения порога фибрилляции сердца и аритмий [262], нарушения растяжимости сердечной мышцы, ее постстрессорной ригидности [40], депрессии силы сокращения, а также значительного повышения контрактурной реакции миокарда на избыток Са2+ и гипоксию [98]. Важно, что стрессобусловленные изменения биоэнергетики и сократительной функции, охватывающие миокард в целом, для большинства кардиомиоцитов оказываются обратимыми и постепенно исчезают в течение 3–4 суток. Лишь в ограниченных группах клеток они прогрессируют и приводят к разрушению структур. Соответственно морфологические изменения после перенесенного стресса у животных обычно носят очаговый характер, достигая максимума через 48 ч раздражения, и проявляются при поляризационной микроскопии контрактурой групп мышечных клеток, которая в некоторых местах приводит к формированию микронекрозов, а затем фибробластических гранул и очагов кардиосклероза [98].
Исходя из того, что спектр стрессорных повреждений миокарда аналогичен изменениям, развивающимся в сердце под влиянием больших доз катехоламинов или их синтетического аналога изопротеренола, и может быть в обоих случаях нивелирован большими дозами β-адреноблокатора пропранолола, можно заключить, что альтерация кардиомиоцитов при стрессе по сути дела является адренергической.
При СКМ повреждаются не только миокардиальные клетки, но и проводящая система сердца, где 6-часовой эмоционально-болевой стресс приводит к наиболее выраженным дегенеративным изменениям в синусовом узле, умеренным – в атриовентрикулярном узле и наименьшим – в волокнах Пуркинье [159]. Эти повреждения несомненно играют ключевую роль в возникновении постстрессорной электрической гетерогенности миокарда, постстрессорных нарушений электрической стабильности сердца и аритмий. Многодневное периодическое раздражение отрицательных эмоциогенных центров гипоталамуса вызывает у иммобилизованных кроликов появление различных сердечных аритмий: желудочковой экстрасистолии, пароксизмальной желудочковой тахисистолии, стойких приступов мерцания и трепетания предсердий [158]. Все эти нарушения сердечного ритма прекращались после введения 0,5–2,0 мг/кг блокатора β-адренорецепторов – пропранолола. Атропин (блокатор н-холинорецепторов) и фентоламин (блокатор α-адренорецепторов) не устраняли этих нарушений. У нескольких животных в первые дни стимуляции наступала внезапная смерть от фибрилляции желудочков сердца. Развитию фибрилляции предшествовало появление одиночных или групповых желудочковых экстрасистол [158].
О проекте
О подписке