5.5.2. Приобретенные гемолитические анемии

Эту довольно обширную группу ГА представляют заболевания как иммунной, так и неиммунной природы. Первые связаны с выработкой в организме агглютинирующих антител различных классов к эритроцитам больного, вторые – с повреждающим действием химических и физических факторов окружающей среды, а также клапанных и сосудистых протезов.

В группу иммунных ГА входят заболевания, при которых разрушение эритроцитов происходит под влиянием антител. Среди них выделяются изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные и аутоиммунные анемии.

В то же время по характеру повреждающих эритроциты антител иммунные гемолитические анемии могут быть: а) с неполными тепловыми агглютининами; б) с тепловыми гемолизинами; в) с полными холодовыми агглютининами; г) с двуфазными гемолизинами, причем появление в крови больного агглютининов способствует развитию внесосудистого гемолиза, а гемолизинов – внутрисосудистого.

Клинический опыт показывает, что наибольший удельный вес в группе приобретенных иммунных ГА (до 97 %) приходится на анемии с неполными тепловыми агглютининами. В большинстве случаев гетероиммунных гемолитических анемий к выработке антител приводят инфекции или лекарства, которые в этом случае выполняют роль провоцирующего синтез антител гаптена. В случае же аутоиммунных ГА ведущее место в патогенезе гемолитического синдрома имеет срыв исходной толерантности лимфоцитов к собственным клеткам организма.

Иммунная гемолитическая анемия с тепловыми агглютининами. Эта форма ГА может начинаться по-разному. Реже имеет место очень бурный процесс, чаще – подострый и даже хронический. В первом случае на фоне полного благополучия у больного неожиданно падает гемоглобин, повышается температура тела и темнеет моча. Причем лихорадка, как правило, тем выше, чем острее протекает сам гемолиз. Селезенка не успевает увеличиться. Костный мозг богат клеточными элементами с расширенным эритроидным ростком. В крови помимо увеличенного количества ретикулоцитов может быть адаптационный лейкоцитоз и выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Нередко встречаются также эритрокариоциты. В других случаях темп развития болезни не столь бурный. Больных больше беспокоят слабость и другие признаки анемического синдрома, хотя может быть зарегистрировано и легкое повышение температуры тела, и увеличение селезенки, и различной степени выраженности желтушность кожи и склер.

Диагноз иммунной ГА с тепловыми агглютининами ставится на основании появления у больного анемического синдрома, не связанного с кровопотерей. Он чаще всего выявляется на фоне какой-нибудь инфекции или приема лекарства, сопровождается разной степени выраженности желтухой, высоким ретикулоцитозом и выраженной адаптационной реакцией эритроидного ростка костного мозга. Гемолиз может быть подтвержден выявлением у больного укорочения жизни эритроцитов и повышением в крови непрямого билирубина. Иммунная природа гемолиза доказывается положительной прямой пробой Кумбса, обнаруживающей наличие фиксированных на эритроцитах больного антител. Если результаты пробы Кумбса будут отрицательны, можно использовать более чувствительный агрегационный тест.

Дифференциальный диагноз иммунной ГА следует проводить с врожденным микросфероцитозом. Поставить окончательный диагноз помогает то, что при микросфероцитозе анемия и связанная с ней желтуха носит отчетливый семейный характер. Она встречается у нескольких членов одной и той же семьи и может сопровождаться отмеченными выше изменениями в костной системе. Кроме того, диагностически значимой в отношении иммунного гемолиза будет положительная проба Кумбса.

Лечение ГА с тепловыми агглютининами начинается с отмены провоцирующих ее лекарств. Неотложная терапия включает назначение глюкокортикоидов из расчета 1 мг/кг массы тела. При отсутствии эффекта начальную дозу преднизолона увеличивают в 1,5 – 2 раза или заменяют его на метилпреднизолон (метипред). При достижении положительного эффекта дозу глюкокортикоидов постепенно снижают. Если на этом фоне наступает рецидив гемолиза, используют ритуксимаб или иммунодепрессанты, в частности азатиоприн (имуран) и сандимун (циклоспорин-А).

Следующей линией обороны считается назначение антилимфоцитарного глобулина и спленэктомия. Положительный эффект операции наблюдается у 65 – 70 % больных, у 15 % урежаются гемолитические кризы, которые теперь проходят без или с уменьшенными дозами стероидов. В то же время у 20 % больных спленэктомия эффекта не приносит. В этих ситуациях могут быть показаны и ритуксимаб, и такие иммунодепрессанты цитостатического действия, как циклофосфан, винкристин (онковин), хлорбутин и альфа-интерферон. В качестве важного стабилизирующего иммунный процесс средства может быть рекомендован также решительный отказ от приема молочных продуктов и животной пищи, которые, как известно, являются мощными естественными аллергенами. К сожалению, несмотря на все эти терапевтические ухищрения, у ряда больных приобретенными иммунными гемолитическими анемиями остановить патологический процесс до конца не удается, что вынуждает больных к длительному приему и глюкокортикоидов, и иммунодепрессантов со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Прогноз заболевания достаточно серьезный. Основные осложнения – желчнокаменная болезнь, тесно связанные с терапией глюкокортикоидами различные инфекции, стероидный диабет, язвенная болезнь, артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность, остеопороз и некоторые другие.

Иммунная гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами. Своеобразие этой формы приобретенной гемолитической анемии состоит в том, что она встречается преимущественно у пожилых людей и часто сопровождается резко увеличенной (до 90 мм/ч) СОЭ, которая в термостате «нормализуется». Из других важных клинических и лабораторных признаков должны быть отмечены: выраженная полиагглютинабельность эритроцитов, затрудняющая определение группы крови, наличие в сыворотке крови М-градиента, ложноположительная реакция Вассермана, а также прогрессирующий во времени синдром Рейно.

Диагноз. Мысль о возможности у больного такой необычной формы гемолитической анемии возникает у врача в случае резко увеличенной СОЭ и больших сложностей с определением группы крови. Окончательный диагноз ставится с учетом положительной реакции агглютинабельности донорских эритроцитов I группы в сыворотке крови больного, поставленной в холодильнике, при отсутствии таковой в термостате (37 °C).

Дифференциальный диагноз следует проводить с другими формами гемолитических анемий, в том числе связанных с механическим повреждением эритроцитов. Помогает отличить ее отмеченный выше феномен панагглютинабельности эритроцитов I группы, выраженность агглютинации в холодильнике при отсутствии ее в термостате, а также четкая разница в определении СОЭ при различных температурных режимах.

Лечение. ГА с холодовыми агглютининами на терапию глюкокортикоидами реагирует плохо. Поэтому основной линией обороны считаются иммунодепрессанты, в том числе с цитостатическим действием (имуран, циклофосфан, хлорбутин и мелфалан).

Прогноз заболевания достаточно серьезный. В частности, возможна трансформация в парапротеинемический гемобластоз (множественная миелома).

Иммунная гемолитическая анемия с гемолизинами. При ГА, обусловленной появлением в крови тепловых или, реже, двухфазных гемолизинов, нарушение целостности эритроцитарной мембраны происходит с помощью фиксированного на гемолизине комплемента.

Клиническая картина при ГА с гемолизинами довольно своеобразна. Попадание гемоглобина прямо в кровь, а оттуда в мочу проявляется в клинике повышением температуры тела, болями в пояснице, появлением красной или темной мочи и, редко, присоединением умеренной желтухи. Однако в случае, если свободного гемоглобина в мочу поступает мало или он активно переводится находящимися там клетками в гемосидерин, цвет мочи может быть не изменен.

В анализе крови имеют место анемия разной степени выраженности и ретикулоцитоз. Биохимическое исследование крови в период обострения обнаруживает увеличение свободного гемоглобина и снижение гаптоглобина. Анализ мочи, сделанный в период ее потемнения, обнаруживает присутствие в ней свободного гемоглобина. В то же время при наличии мочевого осадка в анализируемых клетках может быть обнаружен гемосидерин (см. цв. вкл., рис. 5.12). Из других специальных исследований заслуживают внимания проба Кумбса, сахарозный и кислотный тесты, проба на осмотическую стойкость эритроцитов и определение длительности их жизни.

Диагноз ГА с гемолизинами ставится на основании характерной клинической картины и отмеченных выше данных лабораторных исследований.

Дифференциальный диагноз, прежде всего, следует проводить с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (болезнь Маркиафавы – Микели) и с другими видами ГА.

В отличие от болезни Маркиафавы – Микели, при которой разрушение патологически измененных и чрезвычайно чувствительных к комплементу эритроцитов происходит в условиях ночного снижения рН крови, при этих видах анемий никакой связи со временем суток нет, положительна проба Кумбса. Помогает постановка сахарозного и кислотного тестов. В основе сахарозного теста лежит способность сахарозы увеличивать связывание комплемента эритроцитами. Для ее постановки берутся 3 пробирки. В первой эритроциты больного смешиваются с сывороткой донора и сахарозой. Во второй пробирке эритроциты донора смешиваются с сывороткой больного и сахарозой. В третьей пробирке эритроциты больного помещаются в собственную сыворотку и сахарозу. При болезни Маркиафавы – Микели максимальный гемолиз будет в первой пробирке, слабее – в третьей и отсутствует – во второй. Объясняется это тем, что при этой патологии резко увеличивается потребление комплемента, и отсюда его содержание будет выше в сыворотке донора, чем самого больного. В то же время неизмененные эритроциты донора в сыворотке больного с пароксизмальной ночной гемоглобинурией не разрушаются. В случае же иммунных анемий гемолиз должен фиксироваться в третьей пробирке, где присутствуют и антитела, и чувствительные к ним эритроциты. В настоящее время выявление клонов пароксизмальной ночной гемоглобинурии достаточно просто осуществляется методом проточной флуорометрии, нацеленной на распознавание дефицитных по анкерному протеину (CD55 и CD59) лимфоцитов.

Что касается разграничения гемолитических анемий с тепловыми и двухфазными гемолизинами, его осуществляют следующим образом. Берут три пробирки с кровью больного. Одну помещают на2чвтермостат, вторую – на такое же время на холод, а третью – на час в термостат и на час – на холод. При наличии в сыворотке крови тепловых гемолизинов гемолиз будет в первой пробирке, а при наличии двухфазных – в третьей. Наконец, гемолиз патологических эритроцитов резко усиливается добавлением к ним слабого раствора соляной кислоты (кислотная проба Хема).

Лечение ГА с тепловыми гемолизинами поначалу не отличается от стандартного. Препаратами выбора являются глюкокортикоиды, доза которых должна быть адекватной, чтобы остановить гемолиз. Положительный эффект терапии оценивается по нормализации температуры. После достижения клинического эффекта, который может быть зарегистрирован у 90 – 95 % больных, доза преднизолона или метипреда постепенно снижается. При этом полная клиническая ремиссия достижима лишь у 5 % больных.

Второй «линией обороны» при гемолитических анемиях с тепловыми гемолизинами является спленэктомия, эффект от которой может быть у 66 – 68 % прооперированных больных. Часть больных после операции снова дают редкие гемолитические кризы, не требующие назначения глюкокортикоидов или купирующиеся ими. У 20 % больных эффекта от спленэктомии достичь не удается, что оправдывает назначение иммунодепрессивной терапии. Согласно накопленному опыту, предпочтительнее использовать циклофосфан или винкристин, чем азатиоприн (имуран), несмотря на то что последний дает значительно меньше осложнений.