В гемоглобинах F и А2, которые составляют соответственно 1 – 2 % или 2 – 3 % от общего содержания гемоглобина, β-цепь глобина заменяет γ-цепь (Hb F – α2γ2) или δ-цепь (Hb A2 – α2δ2). Синтез каждой цепи глобина кодируется отдельными генами, которые находятся на хромосомах 11 и 16. Наиболее часто встречающиеся гемоглобинопатии (S,CиЕ)обусловлены аномалией β-цепей глобина, а α-цепь при этом нормальная. Значительно реже встречается наследование двух различных патологических вариантов β-цепи глобина, по одному от каждого из родителей – двойная гетерозиготная гемоглобинопатия, примером которой является гемоглобинопатия SC. Среди гемоглобинопатий, связанных с Hb S, только гомозиготные или двойные гетерозиготные варианты обнаруживают выраженные клинические проявления. Напротив, нестабильные подварианты гемоглобина встречаются только при гетерозиготных вариантах, поскольку гомозиготные обычно несовместимы с жизнью.

Структурные особенности примерно 90 % аномальных гемоглобинов заключаются в замещении одной аминокислоты. Хорошей иллюстрацией гемоглобинопатии может быть серповидно-клеточная анемия.

Серповидно-клеточная анемия (СКА) – это врожденная гемолитическая анемия, обусловленная носительством гемоглобина с измененной структурой, получившего название Hb S.

Эпидемиология. СКА была описана Herrick в 1910 г. Она встречается во всех регионах мира, хотя чаще в неблагополучной по малярии Африке. В Европе больше всего носителей Hb S приходится на жителей Средиземноморья и Кавказа. С другой стороны, в силу сложившихся исторических особенностей формирования населения в США СКА с 72 000 зарегистрированных больных среди наследственных патологий стоит на первом месте.

Патогенез. Суть заболевания состоит в точечной мутации в 6-м кодоне гена ââ-цепи глобина, следствием чего является замещение глютаминовой кислоты на валин. Включение âs-цепи в тетрамер приводит к образованию Hb S. Нерастворимость деоксигенированного Hb S приводит к его полимеризации и, как следствие, к снижению деформабельности и образованию серповидных эритроцитов (см. цв. вкл., рис. 5.10). В основе заболевания лежит точечная мутация в гене ââ-цепи глобина, расположенного на хромосоме 11 в локусе 11р15.4. В результате точечной GAG D GTG мутации в 6-м кодоне â-цепи глобина формирующаяся в результате трансляции â-цепь глобина получает вместо глутаминовой кислоты валин. В свою очередь, включение таких âs-цепей в состав тетрамера глобина приводит к тому, что из-за плохой растворимости Hb S в условиях деоксигенации или высокой концентрации гемоглобина он полимеризуется. Это приводит к нарушению естественной деформабельности эритроцитов и к их серповидноклеточности (см. цв. вкл., рис. 5.11). Естественно, что, проходя по сосудистому руслу и селезенке, такие эритроциты повреждаются, разрушаются и, более того, ответственны за закупорку части мелких сосудов и ишемию снабжаемых ими органов и тканей.

Клиническая картина. Клинические проявления СКА вариабельны и более выражены при гомозиготном (Hb SS), чем при гетерозиготном (Hb SC) варианте. Обострение заболевания носит кризовый характер. При этом часть больных в межкризовый период чувствуют себя хорошо, в то время как крайне тяжелые варианты могут закончиться летальным исходом еще в раннем детском возрасте. В качестве провоцирующих кризы факторов выступают: 1) инфекции; 2) стресс; 3) обезвоживание и увеличение осмолярности плазмы; 4) снижение парциального давления О₂ в крови; 5) холод; 6) применение сосудосуживающих препаратов; 7) некоторые другие реже встречающиеся причины. Как правило, заболевание себя не проявляет до тех пор, пока не произойдет замена Hb F на Hb S, что обычно имеет место через полгода. Ведущее место в клинике занимают периодически возникающие боли в различных участках тела и хроническая гемолитическая анемия, протекающая по типу кризов с внесосудистым компонентом гемолиза. Из других проявлений характерны тяжелые инфекции, как правило, начинающиеся уже в раннем детстве. Кроме гемолитических кризов возможно развитие апластических кризов. Серповидноклеточный криз характеризуется появлением острых болей в костях, спине, животе, конечностях, в области печени и/или селезенки. Как уже говорилось, болевой синдром связан с окклюзией сосудов и развитием инфарктов в тканях, на фоне которых нередко имеет место присоединение органной и полиорганной недостаточности. В частности, та же причина лежит в основе повышенной склонности к инфекциям, когда из-за множественных тромбозов сосудов и синусов селезенки развивается функциональная аспления. Наконец, такой же генез свойственен и неврологическим осложнениям (ишемические и геморрагические инсульты с развитием парезов, параличей, судорог, головных болей, рвоты, фотофобии). Здесь необходимо подчеркнуть, что у больных СКА могут быть немые крупные множественные инфаркты мозга, которые могут приводить к необъяснимому другими причинами снижению интеллекта и памяти.

Крайне характерно, хоть и вариабельно, при СКА поражение паренхимы печени, желчевыводящей системы и почек. Так, желчнокаменная болезнь проявляется уже в детском возрасте. Как вариант серповидно-клеточного криза часто развивается острый печеночный криз с некрозом гепатоцитов, который проявляет себя гепатомегалией, нарастанием желтухи, лихорадкой, увеличением АСТ и билирубина. Как правило, длительность печеночного криза не превышает двух недель, но может индуцировать печеночную недостаточность. Другим вариантом печеночного криза у больных СКА является острый печеночный криз с секвестрацией, который проявляется быстрым увеличением размеров печени и падением уровня гемоглобина в крови. Следующим вариантом печеночного криза может быть острый печеночный криз с внутрипеченочным холестазом, который проявляется выраженной гипербилирубинемией (без увеличения температуры), болями в печени, лейкоцитозом, печеночной недостаточностью и в конечном итоге приводит к смерти. Кроме того, в генезе поражения печени у больных СКА могут участвовать также вирусный гепатит или аутоиммунный гепатит и гемосидероз.

Поражение почечных сосудов и клубочков (см. цв. вкл., рис. 5.10) сопровождается развитием острой или хронической почечной недостаточности. При этом как во время гемолитического криза, так и длительное время после него могут иметь место: гипостенурия, протеинурия, гематурия и снижение клубочковой фильтрации. Неудивительно, что в этих условиях довольно часто развивается вторичная артериальная гипертензия.

Далее больным СКА свойственно поражение сердца и легких, в частности развитие острого инфаркта миокарда или ишемической кардиомиопатии с присоединением тяжелой сердечной недостаточности. В свою очередь, нарушение микроциркуляции в легких и тромбозы легочных сосудов предрасполагают к развитию отека легких и тяжелой легочной гипертензии. Из других проявлений заболевания следует упомянуть о: а) частом снижении зрения, связанном с развитием ретинопатии; б) некрозах и язвенных поражениях кожи; в) возможности изменения конфигурации костей черепа и замедления физического и психического развития пациентов.

Для женщин с СКА характерны дисменорея, поликистоз яичников, фиброматоз молочных желез, а в случае беременности – высокий риск летальных осложнений как для матери, так и для плода, а для мужчин – приапизм, импотенция и, реже, гипогонадизм.

Лабораторные данные. Гипохромные микроцитарные дискоциты в мазках крови свойственны Hb SC, нормохромные эритроциты – Hb SS- и Hb S+ â-талассемиям. При всех вариантах СКА встречается пойкилоцитоз. Характерно также снижение гематокрита, числа эритроцитов и показателей гемоглобина крови как в межкризовый период, так и в период криза. Практически у всех больных имеет место ретикулоцитоз. Он меньше выражен при Hb S+ â-талассемия подварианте, а больше – в период гемолитического криза. Характерно появление Howell-Jolly телец в эритроцитах. В то же время только Hb SS-подварианту заболевания свойственны повышенный лейкоцитоз и тромбоцитоз. Наконец, характерные для СКА увеличение неконъюгированного билирубина, лактатдегидрогеназы, снижение гаптоглобина отражают степень гемолиза.

Диагноз. Мысль о СКА возникает у врача при наличии у больных признаков хронической гемолитической анемии врожденного характера, протекающей на фоне тяжелых инфекций и сопровождающейся ишемическими болями различной локализации. Подтверждает диагноз наличие в мазках крови серповидно-клеточных эритроцитов, а также электрофоретические и молекулярно-биологические исследования, направленные на предмет выявления Hb S. Что касается разграничения различных подвариантов заболевания, в частности Hb SS, Hb SC или Hb S+ â-талассемия, для достижения этой цели необходимо проведение специальных исследований. Среди них: а) электрофорез гемоглобина на целлюлозоацетатной пленке при рН 8,4; б) электрофорез гемоглобина на цитратном агаре при рН 6,2; в) тест на растворимость гемоглобина; г) ДНК-типирование (ПЦР, рестрикционный анализ, аллель-специфическая гибридизация и др.). В меньшей мере разграничению подвариантов СКА помогает анализ морфологии эритроцитов. В частности, серповидные эритроциты имеют место при гомозиготной (Hb SS) СКА, а мишеневидные эритроциты – при сочетании СКА с â-талассемией.

Дифференциальный диагноз следует проводить с другими гемолитическими анемиями наследственного характера, в частности с эритроцитопатиями. В отличие от микросфероцитоза и эллиптоцитоза, в мазках крови больных СКА присутствуют характерные серповидные эритроциты, которые первым двум патологиям не свойственны. Кроме того, для СКА характерны периодически возникающие боли в различных участках тела, нередко заканчивающиеся инфарктами, а также тяжело протекающие инфекции. Вместе с тем для окончательной верификации СКА и ее подвариантов крайне желательно определение гемоглобина Hb S по перечисленным выше методикам.

Лечение. Хотя радикального лечения СКА пока не придумано, основные симптомы заболевания могут быть устранены или смягчены при увеличении объема выпиваемой жидкости, использовании анальгетиков, антибиотиков и, в случае необходимости, заместительной терапии донорскими эритроцитами в объеме, обеспечивающем поддержание гемоглобина крови на уровне 100 г/л. При этом доля Нb S должна составлять < 50 %.

Поскольку увеличение в крови фетального гемоглобина, имеющего более низкое сродство к кислороду, уменьшает выраженность тканевой гипоксии, то назначение препаратов, увеличивающих количество Hb F у больных серповидно-клеточной анемией, можно рассматривать как компонент патогенетической терапии. С этой целью используют: 1) гидроксимочевину (0,15 – 0,3 мг/кг), которая увеличивает содержание Hb F путем торможения рибонуклеотид-редуктазы;

2) 5-азацитидин (гипометилирование ДНК – увеличение экспрессии гена ã-глобина и, отсюда, увеличение Hb F); 3) децитабин (гипометилирование ДНК с увеличением экспрессии гена ã-глобина и нарастанием Hb F); 4) аргинин бутират (ингибитор гистондеацетилазного комплекса); 5) эритропоэтин.

Важным компонентом лечения СКА является профилактика развития гемолитического криза с учетом перечисленных выше факторов риска. В этом плане особое значение имеет профилактика инфекций. В то же время профилактика тромбозов до конца не разработана, поскольку за их генез при СКА ответственны не только гиперкоагуляционный синдром и нарушение реологических свойств крови, но и изменение антитромботической и адгезивной функции эндотелия. По-видимому, более предпочтительно в этой ситуации назначение дезагрегантов, чем прямых антикоагулянтов, хотя в период гемолитического криза может быть оправданно также применение низкомолекулярных гепаринов. Поскольку устранение наблюдающегося во время гемолитического криза болевого синдрома может предотвратить нежелательный для СКА спазм периферических сосудов, уменьшить тканевую гипоксию и дальнейшее нарастание гемолиза, оно патогенетически значимо. С этой целью обычно используют как наркотические, так и ненаркотические анальгетики, вазодилатирующие препараты, антикоагулянты, дезагреганты, гидратацию и ингаляцию кислорода.

При тяжелом течении СКА возможно выполнение аллогенной трансплантации костного мозга, эффективность которой составляет около 70 %.

В качестве профилактики гемосидероза должны применяться хелаторы железа под контролем уровня ферритина. Так как у больных на фоне гемолиза и активного эритропоэза имеет место повышенное потребление фолиевой кислоты, показано профилактическое применение фолиевой кислоты в дозе 2 – 3 мг/сут.

Апластические кризы, которые, как правило, развиваются у детей после парвовирусной инфекции, могут потребовать адекватных трансфузий эритроцитов. В этом случае восстановление гемопоэза обычно происходит спонтанно в течение 10 – 14 сут. Вместе с тем следует помнить, что длительная заместительная терапия донорскими эритроцитами может привести к аллосенсибилизации пациентов, что диктует врачам необходимость применения эритроцитарных сред с учетом индивидуального подбора донора, а также использование фильтрованных, отмытых или размороженных эритроцитов.