₆ – пиридоксаль-5-фосфатом. Образующийся при этом из дельта-аминолевулиновой кислоты протопорфирин в ходе дальнейших превращений соединяется с двухвалентным железом (Fe²⁺) и формирует гем. В свою очередь, каждая молекула гема на полирибосомах связывается с глобиновой цепью. Комбинация же четырех цепей глобина с гемом и представляет собой наш гемоглобин.

Если представить теперь, что образование дельта-аминолевулиновой кислоты и протопорфиринов в эритроидных клетках будет нарушено, это приведет, с одной стороны, к накоплению в митохондриях двухвалентного железа, с другой – к недостаточному синтезу гемоглобина. В итоге разовьется анемия, при которой будут иметь место и гиперсидеринемия, и резкое увеличение в костном мозге содержания кольцевидных сидеробластов (нормобластов с расположенными вокруг ядра – в митохондриях – гранулами железа), которые могут быть выявлены специальными красителями. В зависимости от характера анемии (врожденная или приобретенная), а также от непосредственной ее причины механизмы повреждения синтеза гема могут различаться. Так, в случае свинцовой интоксикации наряду с нарушением синтеза гема и глобина происходит отчетливое торможение работы фермента пиримидин-5S-нуклеотидазы, что, с одной стороны, приводит к кумуляции в эритроцитах денатурированной РНК, с другой – к появлению в них базофильной пунктации.

Клиническая картина заболевания проявляет себя анемическим синдромом разной степени тяжести. Некоторые больные нуждаются в трансфузиях эритроцитарной массы. Вследствие неэффективного эритропоэза и внутрикостномозгового гемолиза у них может иметь место некоторая желтушность кожи и склер. Кроме того, нередко определяются умеренная спленомегалия и гепатомегалия. Наконец, у больных с врожденным вариантом могут быть зафиксированы такие признаки гемохроматоза, как гиперпигментация кожи, диабет, дисфункция печени и сердца и т. д. В случае со свинцовой интоксикацией на первое место в клинике могут выступать такие ее яркие проявления, как сильные схваткообразные боли в животе, явления полиневрита, изменение со стороны слизистой полости рта (свинцовая кайма на деснах).

Диагноз сидеробластной анемии должен обсуждаться врачами в случае хорошо верифицированной гипохромной анемии без клинических проявлений сидеропении и при наличии в сыворотке крови высокого содержания железа и ферритина, а также низкого содержания ненасыщенного сидерофилина. Подтверждается диагноз исследованием пунктата костного мозга, выявляющего большое количество кольцевидных сидеробластов. При этом может быть заказан цитoгeнeтичecкий анализ клеток костного мозга, который в случае выявления клоновых изменений кариотипа позволит уверенно диагностировать один из трудно определяемых обычными способами подвариантов миелодиспластического синдрома, а именно рефрактерную сидеробластную анемию, и выбрать правильную тактику ее ведения.

Дифференциальный диагноз сидеробластной анемии проводится с другими видами анемий, и прежде всего с гипохромными. В отличие от железодефицитной анемии, при этой патологии в клинике не будут представлены симптомы сидеропении, а в лабораторных анализах уровень железа не только не снижен, а даже повышен. В отличие от талассемии, дефекты костной системы, так же как спленомегалия, для сидеробластной анемии не характерны. В трудных случаях решающим в распознавании сидеробластной анемии от других анемий может быть высокое содержание в костном мозге кольцевидных сидеробластов, а в ряде случаев также положительный эффект терапии большими дозами витамина В₆.

Лечение сидеробластной анемии вызывает у врача много проблем. При наличии выраженной анемии показана заместительная терапия эритроцитарной массой, дополняемая введением десферала для профилактики гемосидероза. При исключении миелодиспластического синдрома оправданна также длительная (до 2 мес.) терапия большими дозами (2 – 4 мг/кг/сут) витамина В₆. К сожалению, утешительного эффекта данной терапии удается достичь только у единичных больных с врожденной пиридоксин-чувствительной сидеробластной анемией.

Если такая терапия неэффективна, могут быть предложены для лечения большие дозы андрогенов.

Для профилактики развития гемохроматоза и его осложнений при высоких показателях ферритина можно использовать хелаторы железа (десферал или эксиджад). Описаны также единичные случаи аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для лечения врожденных форм сидеробластной анемии.

Прогноз заболевания остается крайне серьезным. Основными причинами смерти больных являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем, печени и почек, в том числе спровоцированные гемохроматозом.

Талассемии

Другим видом гипохромных анемий являются талассемии, которые представляют собой сборную группу заболеваний наследственной природы, при которых нарушен синтез одной или более структурно неизмененных цепей глобина. Количество последних у человека достигает четырех. Отсюда возможны четыре вида талассемии, из которых больший клинический интерес представляют áá-талассемия и â-талассемия. Первая больше распространена в Китае, Индии и на Дальнем Востоке, вторая – в Средиземноморье, Малой и Средней Азии.

á-Талассемия. Подавляющее большинство á-талассемий связано с делецией генов á-цепей глобина, находящихся на хромосоме 16, а клинические и гематологические проявления зависят от количества пораженных генов. При вовлечении одного из четырех генов á-цепей глобина (á-/áá) их носительство не сопровождается ни клиническими, ни гематологическими изменениями. При поражении двух из четырех генов á-цепей глобина (á-/á— или – /áá) определяется микроцитоз и гипохромия, хотя выраженной анемии нет. Делеция трех генов áá-цепей глобина (-/á-) сопровождается развитием гипохромной микроцитарной анемии с мишеневидными эритроцитами (см. цв. вкл., рис. 5.2), тельцами Гейнца в них и умеренным гемолизом. Несмотря на такие морфологические изменения эритроцитов, тяжелого анемического синдрома не развивается, что чаще всего позволяет обходиться даже без гемотрансфузий. Полное отсутствие генов á-цепей несовместимо с жизнью.

â-Талассемия. В отличие от двух генов á-цепи глобина человек наследует от родителей только по одному гену â-цепи, которые расположены на хромосоме 11. Отсюда возможны гетерозиготные, гомозиготные и двойные гетерозиготные варианты талассемии с уменьшением в крови нормального, состоящего из двух áá— и двух â-цепей, гемоглобина Нb А и увеличением гемоглобинов Нb F и Нb А2.

Патогенез. Молекулярные механизмы патогенеза â-талассемии сложнее и разнообразнее, чем при á-талассемии. Так, делеции генов при этом виде талассемии не бывает. Вместо этого выявляются точечные мутации, которых на сегодняшний день описано более 100. В результате мутаций при гетерозиготной талассемии возникает дисбаланс синтеза á-иâ-цепей глобина; развивается неэффективный эритропоэз и гемолиз различной степени тяжести. При гомозиготной ââ-талассемии эти процессы выражены значительно сильнее и проявляют себя как костномозговым разрушением эритроидных элементов, так и массивным повреждением эритроцитов в селезенке. Как следствие этого, развиваются экстрамедуллярные очаги компенсаторного кроветворения.

Клиническая картина талассемии разнообразна. Для «большой» гомозиготной â-талассемии характерен выраженный анемический синдром, который выявляется очень рано (в возрасте 3 – 6 мес.). Из-за гемолиза эти дети отстают в развитии, имеют место деформации костей черепа, истончение коркового вещества костей, спонтанные переломы. Характерна окраска кожи, обусловленная бледностью, желтухой и отложением меланина. Резко увеличены размеры селезенки и печени. Выявляется кардиомегалия и признаки сердечной недостаточности. Могут быть клинические проявления гемохроматоза.

Клинические проявления гетерозиготной â-талассемии менее ярки. В большинстве случаев заболевание выявляется случайно. Оно проявляет себя умеренно выраженным анемическим синдромом, реже небольшой спленомегалией. Желтуха встречается редко.

Лабораторная диагностика талассемии зависит от варианта заболевания. У больных гетерозиготной á-талассемией выявляется разной степени выраженности гипохромная микроцитарная анемия. Встречаются отдельные мишеневидные эритроциты, а также клетки с базофильной пунктацией. Содержание ретикулоцитов и сывороточного железа обычно нормальное. Электрофорез гемоглобина выявляет двухкратное увеличение количества гемоглобина А2, которого при áá-талассемии и других гипохромных анемиях нет. У половины больных может быть также повышен фетальный Нb F.

Приблизительно такие же лабораторные признаки находят при малой á-талассемии. Однако электрофорез гемоглобина патологии не выявляет. Для á-талассемии с поражением 3 генов цепей глобина (болезнь Нb Н) характерно наличие в клетках гемоглобина Н на фоне снижения количества гемоглобина А. Для гомозиготной â-талассемии характерны выраженная гипохромная анемия, увеличение содержания ретикулоцитов в крови, нормоцитоз, мишеневидные эритроциты и их базофильная пунктация. При электрофорезе гемоглобина выявляется резкое снижение или отсутствие гемоглобина А при значительном увеличении гемоглобина F. Кроме того, может быть умеренно увеличено количество гемоглобина А2.

Дифференциальный диагноз талассемии проводится с другими гемолитическими и гипохромными анемиями. В отличие от ЖДА, у больных талассемией отсутствуют синдромы сидеропении, не снижено содержание железа и ферритина в сыворотке крови и, наоборот, не наблюдается увеличение уровня ненасыщенного сидерофилина. В отличие от других гемолитических анемий, при талассемиях, за редким исключением, имеют место гипохромные микроцитарные эритроциты. В трудных случаях помогает электрофорез гемоглобинов, выявляющий их аномальные формы.

Лечение. Больные малыми талассемиями в специальной терапии не нуждаются. Лечение больших талассемий включает: трансфузии эритроцитов после индивидуального подбора доноров по системе HLA, прием фолиевой кислоты (достаточно 5 мг/сут), введение десферала внутривенно 1 – 2 г на каждые 500 мл донорской крови и аскорбиновой кислоты (200 мг/сут), спленэктомию, лечение органных поражений, связанных с гемосидерозом. При наличии HLA-совместимых доноров костного мозга молодым больным (до 16 лет) может быть проведена аллогенная трансплантация, после которой безрецидивная выживаемость достигает 80 %.

Прогноз для больных малыми формами талассемии благоприятен, а для гомозиготной â-талассемии серьезен. Ее основными осложнениями, кроме замедленного развития ребенка, являются инфекции, в том числе вирусные гепатитыВиС,игемосидероз внутренних органов, связанный с множественными гемотрансфузиями.