В умовах боротьби за владу на Лівобережжі Сірко не виявився прихильником і нового претендента на гетьманство – наказного гетьмана Лівобережної України Якима Сомка, звинувачуючи його та його небожа Хмельниченка в розв'язанні ними усобиць. Про гостроту конфлікту свідчить той факт, що наказний гетьман навіть видав універсал, прирікаючи Сірка мало не на смертну кару. Козацький полковник також не залишився в боргу. Як повідомляє літописець Самійло Величко у своїх листах до призвидців громадянської війни, Сірко погрожував усуненням з гетьманства: «Господь допоможе війську об'єднатися, і повстане чорна рада військова», «можемо взяти тебе й… викинути з гетьманства, як непотрібну п'явку з верші».

Втративши підтримку з боку козацтва, не маючи успіху в боротьбі за владу, батькового таланту політика і воєначальника, розчарувавшись, Ю. Хмельниченко вирішив постригтися в ченці. Новим гетьманом на Правобережжі був обраний Павло Тетеря.

1663 рік став доленосним у житті Івана Сірка: його вперше було обрано на надзвичайну і впливову посаду у Війську Запорозькому – кошовим отаманом.

Іван Сірко став кошовим отаманом у дуже складний і суперечливий час. Після 1660 року Правобережна Україна знову опинилася під владою Речі Посполитої. Це був час загострення боротьби між гетьманами за владу в Україні, час постійних спустошливих вторгнень на її землі польських і татарських володарів. За таких обставин від кошового отамана вимагалися талант політичного діяча, принциповість, досвід, глибоке розуміння військово-стратегічної ситуації, здатність робити відповідальний вибір. Як зазначають сучасні дослідники, політичними пріоритетами І. Сірка стають, по-перше, протистояння турецько-татарській експансії на українські землі, а по-друге, збереження непохитності вольностей Запорожжя.

У боротьбі за владу в Лівобережній Україні 1663 року І. Сірко підтримав кошового отамана Січі Івана Брюховецького. Саме підтримка знаного й авторитетного козацького старшини відіграла неабияку роль в утвердженні Івана Брюховецького як гетьмана. За цей учинок деякі сучасні історики звинувачують Сірка у «відсутності стратегічного мислення, схильності до різких політичних поворотів, навіть у політичній наївності».

Сучасники Брюховецького також відзначали наявну відмінність між двома козацькими лідерами. Так, автор тогочасної пісні «Курта» з неприхованою неприязню говорить про гетьмана І. Брюховецького і з симпатією оповідає про Івана Сірка:

 
Ой ти, батьку-Сірку,
Козацький барвінку,
Ти надівай шапку-бирку,
Ти надівай чабана-товаринку.
 

Обрання І. Брюховецького гетьманом підштовхнуло польського короля розпочати активні дії. На Правобережжі в січні 1663 року новим гетьманом стає зорієнтований на Польщу лицемірний честолюбець Павло Тетеря.

Протягом осені 1663 – зими 1664 року об'єднана 100-тисячна польсько-українська армія, очолювана самим Яном Казимиром, участь у поході якого була обумовлена великим бажанням узяти реванш після поразок від Б. Хмельницького, виступила на Лівобережжя. Король вирушив походом на Сіверщину, П. Тетеря – на Полтавщину (не бажаючи керувати військом, він доручив командування авторитетному серед козацтва полковнику Іванові Богуну). Кінець листопада – початок грудня 1663 року позначився великими воєнними успіхами для польського війська. Польська армія, переправившись на лівий берег, зайняла Переяслав, Ніжин, Чернігів і Батурин. Мужній опір полякам вчинили жителі Салтикової Дівиці й Мени. Три дні захищався Короп.

У цей же період (жовтень – грудень 1663 року) запорожці, очолені І. Сірком, своє кошове отаманство здали Пилипчаті, та московські ратники на чолі з Григорієм Косаговим, калмики здійснили два походи на Перекоп і визволили невільників та зруйнували кочів'я ординців. Такі дії давали привід кримському ханові не поспішати з допомогою польському війську, яке в цей час, очолюване королем Яном Казимиром, вдерлося на Лівобережжя й очікувало весь грудень на підмогу татар. Докладаючи зусиль, аби привернути на свій бік авторитетного козацького ватажка, популярність якого дедалі зростала (його вже почали серйозно розглядати як претендента на гетьманську булаву), король Ян Казимир навіть послав йому з Шаргорода 300 золотих червінців і золотий ланцюг. Та відважний козацький лицар, звісно, відмовився від цього знаку королівської уваги.

На початку 1664 року фортуна зрадила полякам. 23 січня польське військо з'явилося під Глуховим, героїчна облога якого тривала два тижні. «Під Глуховим забаритися довелося», – писали польські учасники походу. Велику допомогу надав захисникам міста полковник Іван Богун, повідомляючи про плани польського командування (на думку деяких істориків, він належав до кола опозиційно налаштованих до П. Тетері старшин). 8 лютого 1664 року, втративши 4 тисячі жовнірів, Ян Казимир змушений був зняти облогу й вирушити до Севська, де 17 лютого об'єднався з литовцями.

Жорстоке поводження поляків викликало опір лівобережного козацтва. Дошкуляла зима. Становище україно-польських сил, очолених королем, стало погіршуватися. У цей же період, імовірно, при спробі арешту, королю стало відомо про належність полковника І. Богуна до опозиції, останнього було вбито.

Невдачі польської армії під Новгород-Сіверському прискорили королівське рішення. На військовій раді в лютому 1664 року було вирішено відмовитися від планів відновлення королівської влади на Лівобережжі та повернутися до Польщі. Король із частиною війська під тиском московської армії та козацьких полків лівобережного гетьмана І. Брюховецького відійшов через Білорусь до Польщі. Частину війська він направив на Правобережжя, де з лютого 1664 року розгорталося антигетьманське повстання. Про його масштаби писав і Павло Тетеря: «Ніде ми не зустрічаємо ворога в чистому полі, але він розсіяний по містечках і містах, і настільки уперто тримається… що нам доводиться хіба що приступом брати кожне з них…»

Здійснивши успішні походи на Крим, форсувавши Буг і Дністер, атакувавши турецькі села вище Бендер (Тягині), де «багатьох бусурман побив і здобич велику взято було», Сірко виступив на охоплене повстанням Правобережжя. «Сірко з кількома сотнями кінних свавільників, вийшовши з Дніпра, увійшов до України, бунтуючи поспільство, до котрого маса людей горнеться», – так описував події кримський хан Мухаммед-Гірей IV.

Проте є версія, згідно з якою Ю. Хмельницький начебто обмовився своїй сестрі (удові по Д. Виговському та дружині П. Тетері) про свій намір узяти участь у змові, ініціатором якої був І. Сірко. Та, у свою чергу, розповіла про це чоловікові, і Тетеря наказав арештувати Юрія-Гедеона. Його схопили в Городищі, коли він повертався до монастиря від своєї сестри. Прямих доказів його вини, як і вини митрополита Іосифа Нелюбовича-Тукальського, не було, але це не завадило П. Тетері спочатку відіслати їх до Львова, а потім – до фортеці Мальборк (Марієнбург) у Пруссії, де вони провели кілька років аж до укладення Андрусівського перемир'я (1667).

За іншою версією, участь І. Сірка в антигетьманському повстанні на Правобережній Україні була обумовлена свавіллям польської адміністрації, зокрема немирівського старости Домбровського, який наприкінці 1663 – на початку 1664 року наказав утопити сотника та кількох козаків. Їхні товариші втекли на Запорожжя, вчинивши у відповідь свавілля щодо польських посадовців, підбурили Сірка та Сулимку на повстання проти короля й Речі Посполитої, що й «почало тяжку війну в Україні».

У ході антигетьманського повстання відбулася низка кровопролитних битв між козацькими загонами Івана Сірка та московськими ратниками воєводи Г. Косагова – з одного боку, й об'єднаними силами полків П. Тетері та польських військ С. Чарнецького – з другого. Сірко досить успішно відбивався від польських військ, узяв в облогу П. Тетерю під Вільховцем, прагнув освоїти шляхи, які сполучали Правобережну Україну з Лівобережжям, діяв під Смілою, Лисянкою та Криловим. Піднявшись Дніпром вище Крилова, Сірко об'єднався з лівобережним гетьманом І. Брюховецьким, допоміг останньому укріпитися в Каневі. У квітні 1664 року Сірко виступає проти найжорстокішого карателя українського народу коронного гетьмана Стефана Чарнецького (якого за те, що він убирався в тигрову чи леопардову шкуру козаки з ненавистю називали «рябою собакою»). Битва під Паволоччю не принесла успіху жодному з воєначальників. Але й облога Черкас (де перебував І. Сірко) також була невдалою. Після семи днів він був змушений зняти облогу міста. Битва в Капустяній Долині завершилася перемогою І. Сірка. Але радість розгрому найлютішого ворога козацтва була неповною: у битві загинув рідний брат отамана. Прагнучи хоч якось дошкулити козацькому звитяжцю, поляки відрубали братові Сірка голову, настромили на корогву й передали своєму воєначальнику.

Допомагаючи встановлювати владу на Правобережжі гетьманові І. Брюховецькому, Сірку вдалося здобути Медведівку, Чигирин, Умань і Брацлав, у якому захопив обоз П. Тетері зі скарбами, які той прагнув забрати з собою до Польщі. Запорожці захопили все Поділля та південну Київщину. У листі від 13 березня 1664 року Іван Сірко повідомляв Москву про визволення й приєднання відповідних земель до Гетьманщини. На думку сучасних істориків, цей Сірковий похід сприяв утворенню там гетьманства Петра Дорошенка.