Глава 2
Вирусные болезни

Геморрагические лихорадки

Геморрагические лихорадки – группа острых вирусных болезней человека. Характеризуются интоксикацией и развитием универсального геморрагического васкулита, проявляющегося геморрагическим синдромом, признаками поражения различных органов и систем.

Этиология. Различают 15 геморрагических лихорадок (ГЛ). Не все их возбудители относятся к арбовирусам, только 6 передаются с помощью переносчиков. Некоторые из видов лихорадок известны в течение столетий (желтая лихорадка, лихорадка денге), другие сравнительно недавно (лихорадка Рифт-Валли (1977)).

Возбудители четырех геморрагических лихорадок относятся к семейству Flaviviridae, роду флавивирусов. Это возбудители желтой лихорадки и лихорадки денге, кьясанурской лесной болезни и омской лихорадки (последняя в тропиках не встречается). Возбудители конго-крымской лихорадки и лихорадки Рифт-Валли относятся к семейству Bunyaviridae, но к разным родам (наировирусам и флебовирусам соответственно).

Эпидемиология. Общие эпидемиологические признаки:

• почти все ГЛ регистрируются в странах субтропического и тропического климата;

• все ГЛ – зооантропонозы, так как резервуаром вируса являются животные: приматы, грызуны, сумчатые, сельскохозяйственные животные;

• большинство арбовирусных ГЛ – природно-очаговые болезни, поскольку резервуаром вируса служат дикие животные;

• всем арбовирусным лихорадкам свойственна приуроченность к определенным территориям с определенным ландшафтом, т. е. они являются эндемичными болезнями;

• арбовирусные лихорадки имеют выраженную сезонность, определяемую активностью переносчика;

• обычно заболеваниям среди людей предшествуют вспышки среди диких животных, затем развиваются эпизоотии среди домашних животных.

Эпидемиологические различия. Геморрагические лихорадки отличаются друг от друга механизмом передачи. В соответствии с этим М.П. Чумаков (1977) и С. Симонов (1978) предложили эпидемиологическую классификацию лихорадок. В зависимости от переносчика они делятся на комариные и клещевые. Для некоторых ГЛ возможны и другие пути передачи, помимо трансмиссивного: воздушно-пылевой, контактный, парентеральный. Эти геморрагические лихорадки называются контагиозными.

Патогенез. Вирус проникает в организм человека в основном трансмиссивным путем, реже контактным, воздушно-капельным и парентеральным. Он попадает в региональные лимфоузлы, где размножается с последующим выходом в кровь и проникновением в эндотелий капилляров и мононуклеарные фагоциты внутренних органов (печень, селезенка, костный мозг). Вторичный выход вируса из инфицированных тканей приводит к развитию вирусемии и клинических проявлений, а поражение клеток эндотелия – к формированию универсального васкулита. По мере накопления антител наблюдается образование комплексов антиген-антитело с последующей их фиксацией на стенках сосудов, что способствует возникновению воспалительной реакции по типу феномена Артюса.

Клинические проявления в основном обусловлены именно этим воспалением, а не прямым действием вируса. Специфические факторы вирулентности, вызывающие общий тяжелый интоксикационный синдром, недостаточно изучены. Утверждается, что предварительная сенсибилизация антигенно родственным вирусом вызывает иммунопатологический ответ, как, например, при геморрагической лихорадке денге.

Клиническая картина. У вирусных ГЛ сходные клинические проявления, но все они различаются по этиологии и эпидемическим проявлениям. Для этих заболеваний характерны короткий инкубационный период (3-18 дней); постепенное или острое развитие симптомов интоксикации в течение трех дней, после которых развивается короткий период ремиссии на несколько часов; внезапное и быстрое ухудшение состояния на 3—4-й день болезни. Среди клинических симптомов последнего периода наиболее вероятна склонность к кровотечениям: кожные геморрагии, носовые кровотечения, кровотечения из десен. Внутренние кровотечения проявляются в виде кровавой рвоты, мелены, гематурии и вагинальных кровотечений. Вторая клиническая отличительная черта – кардиоваскулярные проявления, которые ведут к шоковому синдрому (обратимому или необратимому). Могут развиваться и другие осложнения: обезвоживание, печеночная кома, гемолиз, ацидоз, поражение центральной нервной системы (ЦНС), вторичная бактериальная инфекция.

Клиническая картина может очень сильно варьировать от легких, эфемерных форм до тяжелых, приводящих к летальным исходам. Более того, арбовирусные инфекции чаще протекают совершенно незаметно, субклинически, оставляя после себя стойкий иммунитет. Соотношение клинически выраженных и инаппарантных форм составляет от 1: 40 до 1: 400, т. е. из 40 400 заразившихся только у одного наблюдаются клинические проявления. Восприимчивость к арбовирусам высокая, особенно для приезжих лиц. Местное население переносит легкие и стертые формы.

Диагностика геморрагических лихорадок сложна. При этом учитывается:

• географический (эпидемиологический) анамнез;

• выделение вируса из крови в первые 3–4 дня (самое позднее до 7-го дня) или из тканей, полученных посмертно. Его осуществляют путем заражения мышей-сосунков (церебрально) или чувствительных клеток позвоночных или насекомых (переносчиков). После инкубации в течение 3–4 дней клетки исследуют на наличие вируса методом иммунофлюоресценции;

• серологические тесты – в динамике с интервалом в 2–3 недели, включая наиболее чувствительные методы – реакцию нейтрализации (PH), иммуноферментный анализ (ИФА), реакцию торможения гемагглютинации (РТГА). Вируснейтрализующие антитела появляются на 1-й неделе заболевания и сохраняются многие годы, а комплементсвязывающие антитела – со 2-й недели;

• гистопатология – изменения во внутренних органах не носят специфического характера.

Лечение. Больных госпитализируют в инфекционную больницу с максимальными предосторожностями, избегая сильных толчков и тряски (опасность разрыва коркового слоя почек и внутренних кровотечений). Необходим строгий постельный режим, а также диета (стол № 4) без ограничения соли. Этиотропного лечения нет. Проводится патогенетическая и симптоматическая терапия: дезинтоксикация, купирование острой почечной недостаточности и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Прогноз зависит от тяжести течения заболевания (варьирует в широких пределах). В большинстве случаев при своевременной медицинской помощи прогноз благоприятен – инфекция заканчивается выздоровлением. Иногда возможно развитие терминальных состояний, которое заканчивается летально.

Профилактика. Медперсонал должен соблюдать особые меры предосторожности при контакте с пациентами, их кровью и другими биологическими жидкостями. Обязательны дератизация, дезинфекция, защита пищевых продуктов от грызунов, санитарно-просветительная работа.

Желтая лихорадка

Желтая лихорадка – острое арбовирусное заболевание, передаваемое комарами. Характеризуется высокой двухфазной лихорадкой, геморрагическим синдромом, тяжелой интоксикацией, поражением почек, печени и других органов.

Этиология. Возбудитель – вирус Viscerophilus tropicus, РНК-содержащий, относящийся к роду Flaviviridae семейства Togaviridae, является арбовирусом антигенной группы В. Диаметр вирусных частиц до 40 нм. Вирусы желтой лихорадки имеют антигенное родство со многими другими флавивирусами: лихорадки Западного Нила, японского энцефалита, лихорадки денге и энцефалита Сент-Луис. Вирус желтой лихорадки представлен одним серотипом, но двумя серологическими вариантами (африканский и южноамериканский). Он культивируется в развивающихся куриных эмбрионах и культурах тканей, вызывает заболевания у обезьян, белых мышей, а при внутримозговом заражении патогенен и для морских свинок. При длительном культивировании вируса на куриных эмбрионах получены авирулентные штаммы (например, 17-D), которые используются как вакцинальные. Вирус весьма чувствителен к действию высоких температур, губительны для них многие дезинфицирующие средства. Длительно выдерживает замораживание (сохраняется годами) и высушивание.

Эпидемиология. Желтая лихорадка относится к карантинным болезням. Случаи заболевания желтой лихорадкой регистрируются в Центральной и Западной Африке и Южной Америке (Боливия, Бразилия, Колумбия, Перу, Эквадор и др.) (рис. 1). Переносчики – комары. Известно два эпидемиологических типа желтой лихорадки: городской (антропонозный) и сельский (желтая лихорадка джунглей). В первом случае заражение комара (Aedes aegypti) происходит при укусе больного человека в конце инкубационного периода или в первые 3 дня заболевания. При сельском типе желтой лихорадки источником инфекции являются обезьяны-мармозеты, а переносчиком – комары Aedes africanus, Aedes simpsoni. Иногда источником и резервуаром инфекции служат другие дикие животные (опоссумы, редко прочие виды). Врожденного иммунитета к желтой лихорадке не существует, переболевшие приобретают стойкий пожизненный иммунитет.

Рис. 1. Распространение желтой лихорадки по материалам ВОЗ, 2009 (Tropical Infectious Diseases, 2011)

Патогенез. Вирус желтой лихорадки проникает в организм человека со слюной при укусе инфицированным комаром, не вызывая реакции в области входных ворот. Известны случаи лабораторных заражений аэрогенным путем. От места внедрения возбудитель распространяется лимфогенным путем и достигает регионарных лимфатических узлов, где происходит его размножение и накопление в течение 3–6, реже 9-10 дней (инкубационный период). Затем вирус проникает в кровь – фаза вирусемии, которая продолжается в течение 3–5 дней. Вирус в это время распространяется практически по всем органам и тканям (печень, селезенка, почки, костный мозг, лимфатические узлы), вызывая их поражение. Развивается универсальный капилляротоксикоз, что приводит к геморрагическому синдрому, появляются множественные кровоизлияния в различных органах. Увеличивается печень, в ней происходит очаговый некроз печеночных клеток. Характерно образование телец Каунсилмена (внутриклеточные гиалиновые отложения) и Торреса (внутриядерные эозинофильные включения). В центральных зонах печеночных долек отмечают белковую и жировую дегенерацию гепатоцитов. Поражение печени проявляется синдромами цитолиза и холестаза. В основе повреждений других органов также лежат сосудистые нарушения. В почках, селезенке, миокарде, лимфатических узлах обнаруживаются отек, кровоизлияния, некроз почечных канальцев. После перенесенной болезни развивается напряженный иммунитет.

Клиническая картина. Инкубационный период колеблется от 3 до 6 суток (до 10 дней). В клиническом течении желтой лихорадки можно выделить четыре периода: начальный лихорадочный (стадия гиперемии), ремиссии, реактивный (стадия венозного стаза), реконвалесценции.

При тяжелых формах болезни период ремиссии может отсутствовать.

Характерно острое начало с выраженным ознобом и появлением сильной головной боли, болей в пояснице, спине, конечностях. Температура тела уже к концу первых суток достигает 40–41 °C и выше. Пациенты жалуются на тошноту, многократную рвоту. При осмотре обращают на себя внимание гиперемия и одутловатость лица, отечность век, инъекция сосудов склер и конъюнктив («кроличьи глаза»), слизистая оболочка полости рта гиперемирована, язык сухой, края языка покрасневшие. Пульс учащается до 100–130 в 1 мин. В дальнейшем состояние больного ухудшается, присоединяются мучительная жажда, возникают носовые кровотечения, примесь крови обнаруживается в рвотных массах и кале. К концу первого периода (3—4-й день болезни) появляется желтуха, цианоз. На 4-5-й день болезни стадия гиперемии сменяется кратковременной ремиссией: самочувствие больного улучшается, температура тела снижается до субфебрильной, но через несколько часов (иногда 1–2 сут) вновь повышается, состояние больного прогрессивно ухудшается – наступает реактивный период (период венозных стазов). Нарастает слабость, появляется бред, более выраженной становится желтуха. Геморрагический синдром усиливается: наблюдается кровавая рвота, кровотечения из носа, кишечника, матки, на коже появляются петехии и даже крупные кровоизлияния. Гиперемия лица сменяется цианозом. Пульс редкий (до 60 уд/мин), значительно отстает от температуры (симптом Фаже), АД падает. Развивается олигурия, иногда вплоть до анурии. В моче повышено содержание белка, появляются гиалиновые и зернистые цилиндры. В тяжелых случаях смерть наступает от почечной/печеночной недостаточности или инфекционно-токсического или геморрагического шока.

Если больной не погибает, то с 7-9-го дня его состояние постепенно улучшается. В легких случаях симптомы болезни не выражены, желтуха и геморрагический синдром могут отсутствовать. Наблюдаются и молниеносные формы, когда больные умирают на 3-й день и даже раньше, еще до появления желтухи.

Осложнения: пневмония, миокардит, гангрена мягких тканей или конечностей, абсцессы в различных органах, чаще в почках, сепсис в результате наслоения вторичной бактериальной микрофлоры.

Диагностика. Большое значение в диагностике имеют эпидемиологические предпосылки (пребывание в эндемичной местности, уровень заболеваемости желтой лихорадкой и др.). При лабораторном исследовании наблюдаются лейкопения, нейтропения, обнаружение белка и цилиндров в моче, увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, остаточного азота и значительное повышение активности сывороточных аминотрансфераз (больше аспартатаминотрансфераза (ACT), чем аланинаминотрансфераза (АЛТ)). При гистологическом исследовании биоптатов печени появляются специфические изменения.

Вирусологическая диагностика: выделение вируса из биологических жидкостей (цереброспинальная жидкость, кровь, моча) путем заражения клеточных культур (культура клеток москитов, Vero) или путем введения материала в грудную полость москитов. Возможно заражение новорожденных и взрослых мышей. Идентификация вируса – в реакции нейтрализации или в полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Иногда используют реакцию связывания комплемента (РСК), PH и РТГА, однако последняя часто дает положительные реакции и с другими вирусами. Серологические исследования проводят в динамике, результат оценивают по нарастанию титра антител.

Все шире применяется ИФА для диагностики желтой лихорадки: обнаружение антител класса IgM к вирусу желтой лихорадки, а также антигенов вируса с помощью твердофазного ИФА. Последний метод позволяет подтвердить диагноз в течение 3 ч.

Лечение. Этиотропное лечение не достаточно разработано. Можно применять препараты интерферонов, но эффект лечения неубедителен. Полезно назначение плазмы или иммуноглобулинов, приготовленных из крови доноров, перенесших желтую лихорадку.

Необходим строгий постельный режим, молочно-растительная диета, комплекс витаминов, обязательны Р-витаминные препараты. Для коррекции ДВС-синдрома назначают гепарин в дозе 20 000-60 000 ЕД/сут (внутривенно по 5000-10 000 ЕД каждые 4 ч или капельно с растворами глюкозы). Действие препарата контролируется коагулограммой. Применяют преднизолон по 40–60 мг/сут как противовоспалительное, десенсибилизирующее и сосудоукрепляющее средство, при упорной рвоте – парентерально гидрокортизон до 300 мг/сут.