• на клеточной мембране (кортикотропин, пролактин, ТТГ и ПТГ) – стимулируют образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который, в свою очередь, активирует протеинкиназу, участвующую в синтезе белка;

• в цитоплазме (кортизол, тестостерон и эстрадиол) – образуют комплекс с рецептором, который транспортируется в ядро, где связывается с хроматином; это в конечном итоге также изменяет синтез белка.

Гормоны элиминируются из крови в результате метаболических процессов, например пептидные гормоны инактивируются протеолитическими ферментами. В печени гормоны соединяются с глюкуроновой кислотой и секретируются с жёлчью, но при этом частично реабсорбируются, включаясь в так называемый энтеропечёночный цикл. Гормоны также выводятся с мочой.

Небольшие молекулы гормонов (Т₄, в частности) связываются с белками крови, что замедляет их элиминацию из крови и поддерживает небольшой пул свободного гормона в крови на необходимом уровне. Связывание с белками также облегчает транспорт жирорастворимых стероидов.

3.1.6. Гормональные рецепторы

Рецепторы гормонов – клеточные белки, которые связывают гормон. Они находятся на клеточной мембране, в цитоплазме или ядре и реализуют две функции гормонов на уровне клетки:

• селективность;

• взаимодействие с эффекторными механизмами клетки.

Взаимодействие с гормоном вызывает в рецепторе конформационное изменение, что активирует специфическую клеточную ферментную систему, которая фактически и реализует характерный эффект гормона (рис. 3.1). Когда гормон соединяется с рецептором клеточной мембраны, в цитозоле появляются так называемые вторые мессенджеры (первый – гормон), которые, в свою очередь, активируют ферментную систему клетки. В ядре клетки гормон-рецепторный комплекс связан с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) и регулирует экспрессию гена. Максимальный эффект гормона обычно проявляется уже в том случае, если связано менее 50 % рецепторов. Освободившиеся от связи с гормоном свободные рецепторы снова возвращаются в цитозоль или на мембрану клетки, где продолжают участвовать в гормон-рецепторном взаимодействии.

Рис. 3.1. Взаимодействие гормонов с клеточными рецепторами цитоплазматической мембраны, цитоплазмы и ядра. ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота; мРНК – матричная рибонуклеиновая кислота

Стероидные гормоны липофильны, поэтому свободно диффундируют через клеточную мембрану, а затем связываются с цитозольными рецепторными белками. Образовавшийся комплекс «стероидный гормон – рецептор» перемещается в ядро клетки, где он обратимо связывается с геном, изменяет ДНК, что модулирует транскрипцию матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК).

Т₃ связывается с ядерными рецепторными белками, и комплекс Т₃-рецептор, соединяясь с ДНК, стимулирует образование матричной РНК. Нередко стероидные и тиреоидные гормоны действуют синергично, взаимно усиливая специфические эффекты (потенцируют экспрессию гена).

Количество рецепторов клеточной мембраны и внутриклеточных рецепторов изменяется, меняется и сила их связи с гормоном. Клетки миометрия и молочных желёз содержат окситоциновые рецепторы, число которых возрастает под действием эстрогенов (up-регулирование) и снижается под действием прогестерона (down-регулирование). В миокарде содержатся норадреналиновые рецепторы (β1), число которых и сродство к норадреналину повышается под действием тиреоидных гормонов (Т₃/Т₄).

Водорастворимые гормоны (моноамины, аминокислоты и пептиды) связываются с рецепторами мембраны, которая насыщена липидами, поэтому не позволяет свободно диффундировать водорастворимым гормонам через мембрану. В гормональной реакции клетки водорастворимые гормоны называют первыми мессенджерами. В ответ на их взаимодействие с рецептором внутри клетки активируются так называемые вторые мессенджеры – цАМФ, циклический гуанозинмонофосфат, инозитолтрифосфат, ионы кальция, диацилглицерол и др. Ионы кальция служат очень важным вторым мессенджером. Поток ионов кальция через клеточную мембрану в цитозоль контролируется гормон-рецепторной связью, нервными стимулами или модифицируется другими вторыми мессенджерами.

Концентрация гормонов в большинстве случаев составляет 10–10 моль/л. При этом связывание одной молекулы с мембранным рецептором приводит к образованию 10 000 молекул цАМФ в клетке, и в этом отношении цАМФ выступает в качестве молекулярного усилителя гормонального сигнала (в 10 000 раз!). Фосфодиэстераза разрушает цАМФ, поэтому её ингибиторы – теофиллин и кофеин – действуют синергично с гормонами, у которых цАМФ является вторым мессенджером. цАМФ стимулирует катаболические процессы – липолиз, гликогенолиз (глюкагон), глюконеогенез и кетогенез, секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Глава 4
Типы саморегуляции эндокринной системы

Эндокринная система, с одной стороны, осуществляет регулирующее влияние на различные органы и ткани, а с другой – это достаточно сложная структура, которая для нормального функционирования должна обладать механизмами саморегуляции. Выделяют аутокринное, паракринное и эндокринное саморегулирование. В эндокринной саморегуляции выделяют прямую и обратную связи, причём каждая из них может быть положительной или отрицательной.

Функция эндокринной системы тесно связана с биологическими часами, т. е. она обычно циклическая. При этом биоритмическая активность эндокринной железы может быть разной – от нескольких минут до сезонных колебаний.

4.1. Аутокринное, паракринное и эндокринное саморегулирование

Молекулы гормонов относятся к большому семейству сигнальных молекул.

Аутокринные и паракринные сигнальные молекулы, вырабатываемые клеткой, секретируются в окружающую интерстициальную жидкость. Регулирующее действие этих молекул ограничивается или клеткой, которая секретировала сигнальную молекулу (аутокринное влияние), или соседними клетками (паракринное влияние).

Если эндокринная железа состоит из групп клеток, синтезирующих различные гормоны, то обычно наблюдается паракринное регулирование и между ними.

Если одна эндокринная железа (например, гипофиз) регулирует функцию другой железы (например, надпочечника), то это называется эндокринным саморегулированием.

Таким образом, термины «аутокринное», «паракринное» и «эндокринное» отражают расстояние действия молекулы гормона – от самого короткого (аутокринное) до самого длинного (эндокринное).

Пример аутокринного регулирования – секреция инсулина в зависимости от концентрации инсулина в окружающей β-клетку среде. Чем больше концентрация инсулина в окружающей среде, тем меньше секреция инсулина β-клеткой. Это свойство используют в клинической эндокринологии для диагностики инсулиномы, когда большую дозу инсулина вводят внутривенно и отслеживают секрецию инсулина на это введение. В норме секреция инсулина падает, а при инсулиноме (автономно функционирующей опухоли) она не меняется.

Пример паракринного регулирования – взаимодействие α- и β-клеток островка Лангерганса: инсулин, поступающий в интерстициальную жидкость островка из β-клетки, тормозит секрецию глюкагона α-клетками. В этом примере инсулин – паракринный регулятор.

Примером эндокринной саморегуляции в системе «гипофиз-кора надпочечников» служит стимуляция секреции кортизола надпочечниками под действием АКТГ гипофиза.

Комбинированное ауто-, пара– и эндокринное регулирование типично для гормонов: часто гормон регулирующе действует по всей длине своей системы регуляции – от короткой (аутокринной) до длинной (эндокринной).

4.2. Биоритмы

Биоритмы секреции гормонов – характерная черта функционирования эндокринной системы, и нарушение биоритма сопровождает ряд эндокринопатий. Частота ритма может составлять несколько минут или часов (пульсирующая секреция ЛГ и тестостерона), день (циркадный ритм секреции кортизола), недели (менструальный цикл) и даже более длительные периоды (сезонные изменения синтеза Т₄).

4.3. Принципы прямой и обратной связи

Влияние гормона регулирующей железы на секрецию гормона регулируемой железы называют прямой связью. Влияние гормона регулируемой железы на секрецию гормона регулирующей железы – обратная связь. Если это влияние стимулирующее – связь положительная, а если подавляющее – отрицательная (рис. 4.1).

Рис. 4.1. Регулирующая железа гипофиза синтезирует адренокортикотропный гормон (АКТГ), который стимулирует образование кортизола в регулируемой железе надпочечнике (прямая положительная связь), а кортизол надпочечников подавляет секрецию АКТГ гипофиза (обратная отрицательная связь)

Отрицательная обратная связь направлена на снижение уровня гормона регулирующей железы. Так, в ответ на стресс повышается уровень АКТГ, который стимулирует секрецию кортизола надпочечниками (прямая положительная связь). В свою очередь, повышение уровня кортизола в крови подавляет секрецию АКТГ гипофизом (обратная отрицательная связь), а это, в свою очередь, ведёт к снижению концентрации кортизола в крови до предстрессового уровня. В итоге уровень управляемого гормона (в нашем примере – кортизола) всегда возвращается после значительного отклонения в некоторый заданный диапазон (базальное состояние). Почти все системы гормональной регуляции поддерживают гомеостаз гормонов путём отрицательной обратной связи. С физиологической точки зрения это очень целесообразный механизм, исключающий, с одной стороны, беспредельную стимуляцию секреции гормона регулируемой железы, а с другой – атрофию регулируемой железы.

Положительная обратная связь усиливает любую первичную стимуляцию регулируемой железы – феномен самовозбуждения системы, который встречается редко. Важный пример такой связи – повышение в крови уровня эстрадиола в середине менструального цикла. Если высокое содержание эстрадиола поддерживается более 35 ч, то активируется положительная обратная связь между яичниками и гипофизом и в результате стимулируется секреция ЛГ и ФСГ гипофиза, что, в свою очередь, приводит к дополнительной стимуляции секреции эстрадиола яичниками и т. д. В противоположность этому, более низкий уровень эстрадиола, наблюдаемый в другие моменты менструального цикла, активирует отрицательную обратную связь между яичниками и гипофизом.

Обратную связь также подразделяют на длинную (например, между надпочечниками и гипофизом), короткую (например, между гипофизом и гипоталамусом), а также авторегулирующую (секретируемый гормон влияет на синтез гормона клеткой, которая его же и производит).