2.5. Специфический признак/критерий и доказательная медицина

С позиций доказательной медицины специфический признак болезни позволяет с высокой вероятностью обнаружить у больного диагностический признак. Так, если уровень гликемии натощак у обследуемого несколько повышен (так называемая нарушенная гликемия натощак), вероятность обнаружить у него явный сахарный диабет в ПТТГ существенно выше, чем при нормальной тощаковой гликемии. В этом случае нарушенная гликемия натощак – специфический признак сахарного диабета, который позволяет его обнаружить с высокой степенью вероятности в диагностическом тесте (ПТТГ). Когда специфический признак (например, гликемия натощак) используют для обследования населения, его характеризуют такие параметры, как чувствительность (насколько хорошо тест выявляет лиц с искомой болезнью, например с сахарным диабетом), специфичность (насколько хорошо исключает лиц с искомой болезнью) и отношение правдоподобия (насколько вероятно, что тест будет положительным у человека с заболеванием по сравнению со здоровым).

Однако для оценки специфического признака в качестве дифференциально-диагностического используют другие характеристики. Одна из них – число болезней, при которых присутствует этот признак. Чем меньше – тем лучше. К примеру, глюкозурия возникает при сахарном и несахарном диабете (НД), а гипергликемия – только при сахарном диабете. Следовательно, гипергликемия – лучший специфический признак, чем глюкозурия.

Другая характеристика – способность теста дифференцировать пару сравниваемых диагнозов, например уровень гормонов щитовидной железы позволяет дифференцировать токсический и нетоксический зоб.

В дифференциальной диагностике можно пользоваться и расчётами чувствительности теста. К примеру, дифференцируют две болезни, приведшие к повышению у больного АД, – альдостерому и феохромоцитому. Для диагностики альдостеромы исследуют уровень альдостерона, а феохромоцитомы – уровень метанефринов. И пусть чувствительность теста на альдостерон составляет 70 %, а на метанефрины – 90 %. Отношение этих процентов покажет величину преимущества одного теста над другим.

2.6. Медицинская логика и доказательная медицина

Из описания принципов доказательной медицины может создаться впечатление, что в медицине логика принятия решения одношаговая – назначил больному научно обоснованный диагностический тест, и диагноз готов. Однако это лишь конечный шаг логики процесса диагностики болезни, к которому нужно как-то ещё приблизиться. Ведь диагностических тестов необозримое множество, и из него нужно выбрать тот, который позволит диагностировать болезнь. Фактически врач должен предположить диагноз до того, как будет назначен диагностический тест, т. е. врач ставит правильный диагноз до назначения диагностического теста, который лишь подтверждает мнение врача. И, как видно из изложенного выше, в доказательной медицине формализация обоснования диагноза медицинским тестом сводится к таким статистическим его параметрам, как чувствительность, специфичность и другие, но это характеристики лишь последнего логического шага диагностики болезни.

Проблема обоснованного выбора диагностического теста находится за пределами методов доказательной медицины и составляет основной предмет медицинской логики. Она так нетривиальна, что только небольшая её часть поддаётся формализации, позволяющей создавать компьютерные программы поддержки диагностических решений.

Из изложенного очевидно, что можно быть высококвалифицированным специалистом в доказательной медицине и при этом не уметь правильно ставить диагнозы и, наоборот, иметь только общие представления о доказательной медицине и быть эффективным диагностом. Что, собственно, мы и наблюдаем в реальной медицинской практике.

Часть II
Современные знания об эндокринной системе и клиническая практика

Глава 3
Физиология эндокринной системы

3.1. Гормоны и эндокринные железы

3.1.1. Определение гормона

Общепринятое определение гормона отсутствует часто его дают с точки зрения удобства использования в той или иной области медицинских знаний. Условно выделяют два определения – физиологическое (биохимическое) и клиническое.

Физиологическое определение термина «гормон», представленное в книге Wiliams «Textbook of Endocrinology» (2011): «Гормоны– химические сигналы (а), секретируемые в кровоток (б), которые действуют на удалённые ткани (в), обычно в качестве регуляторов их функций (г)».

В этом определении выделены четыре отличительных качества гормона. Определим их в качестве примера у тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ):

а) ТТГ гипофиза (химический сигнал);

б) поступает из гипофиза в кровь (секретируется в кровоток);

в) влияет на секрецию гормонов щитовидной железы (действует на удалённые ткани);

г) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы в зависимости от концентрации ТТГ в крови (регулирует функцию щитовидной железы).

Гормоны выполняют системную роль регулятора функций органов/тканей, поэтому потребность в них обычно достаточно высока. С этой точки зрения понятно возникновение у сложных организмов в процессе онтогенеза эндокринных желёз, которые специализируются на синтезе/секреции массивных количеств определённых гормонов.

Клиническое определение гормона несколько конкретнее для клинициста и даётся через представление об эндокринной железе: гормоны от других биологически активных веществ отличает ограниченное в организме место массивного их образования, которое обычно имеет чётко очерченную макроанатомическую структуру и называется эндокринной железой/органом.

Это клиническое определение термина «гормон» требует некоторого уточнения. Большинство эндокринных желёз – комбинация клеточных структур, причём каждая из них вырабатывает свой гормон. Примеры:

• гипофиз синтезирует/секретирует соматотропный гормон (СТГ), пролактин, АКТГ и др.;

• в надпочечнике – четыре слоя клеток, каждый из которых синтезирует свой гормон.

Поджелудочная железа, с точки зрения гастроэнтеролога, – экзокринный орган, так как она секретирует панкреатические ферменты; с точки зрения эндокринолога, – это эндокринный орган, так как она продуцирует пакет взаимозависимых гормонов (инсулин, глюкагон, соматостатин и др.).

Кроме того, некоторые гормоны образуются в нескольких местах:

• катехоламины – не только в мозговом слое надпочечников, но и в паравертебральных нервных ганглиях;

• соматостатин – и в островках Лангерганса и в гипоталамусе.

Вне эндокринных желёз обнаружены микроскопические скопления клеток, специализирующихся на синтезе биологически активных веществ со свойствами гормона:

• регуляторы секреции гормонов эндокринных желёз: ядра гипоталамуса синтезируют вещества, регулирующие секрецию гормонов гипофиза (соматолиберин, АКТГ-рилизинг-гормон и др.); скопления клеток в стенке кишечника, продуцирующие гормоны инкретины, которые регулируют секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой;

• регуляторы функций органов: ядра гипоталамуса, вырабатывающие гормоны окситоцин и вазопрессин, которые транспортируются в заднюю долю гипофиза и регулируют функции матки и почек.

Относительно недавно обнаружены биологически активные вещества лептин и адипонектин, синтезируемые жировой тканью (адипоцитами), которые были отнесены к гормонам, так как обладают системным регулирующим действием – регулируют аппетит и энергообмен.

Итак, гормоны продуцирует не только эндокринная железа, вследствие чего это качество не может однозначно определять понятие «гормон». Вместе с тем в современной клинической эндокринологии практически все болезни представляют собой то или иное нарушение функций именно эндокринной железы. В связи с этим определение гормона и связанное с ним определение эндокринной железы в клинической эндокринологии все ещё остаётся «классическим».

Таким образом, можно дать следующее, достаточно полное с клинической точки зрения определение гормона.

Гормон – биологически активное вещество, вырабатываемое эндокринной железой, которое оказывает регулирующее действие на определённые структуры организма (другие эндокринные железы, органы, ткани) и обмен веществ (утилизацию субстратов из крови, энергообмен и др.), что часто проявляется внешне видимыми изменениями организма (например, рост) и/или изменением поведения (например, половое).

В этом классическом определении термины эндокринная железа и гормон взаимозависимы. Отсюда очевидна в клинической эндокринологии логика диагностического поиска – через исследование гормонов крови диагностировать болезни эндокринных желёз.

3.1.2. Определение эндокринной железы

Эндокринная железа – чётко очерченная макроанатомическая структура, главной функцией которой является синтез биологически активных веществ, называемых гормонами. В клинической эндокринологии выделяют семь эндокринных желёз, функции которых оценивают по исследованию в крови вырабатываемых железой гормонов. Для оценки её функций используют не весь спектр гормонов железы, а строго ограниченный их набор, с помощью которого определяют функцию эндокринной железы (табл. 3.1). Кроме гормонов, для диагностики болезней можно использовать их метаболиты, которые иногда оказываются более надёжным маркёром эндокринной болезни, чем исследование самих гормонов. Так, в диагностике феохромоцитомы надёжнее исследование метаболитов катехоламинов метанефринов, чем адреналина и норадреналина.

Таблица 3.1.

Эндокринные железы и синтезируемые ими гормоны, которые используют для диагностики эндокринных болезней

Исследование гормонов для диагностики эндокринных заболеваний не всегда оправдано. Наиболее яркий пример – сахарный диабет, в диагностике которого не используют исследование инсулина, хотя заболевание вызвано инсулиновой недостаточностью. Также исследование окситоцина и вазопрессина не используют для диагностики их недостаточной или избыточной секреции, а нарушение их синтеза определяют по их метаболическим эффектам.

Более того, в диагностике эндокринных болезней могут быть использованы гормоны, которые не синтезируются эндокринными железами, например инсулиноподобный ростовой фактор 1 (ИРФ-1), который образуется в печени под действием СТГ. Его используют для диагностики акромегалии, вызванной опухолью гипофиза.

Синтез гормона эндокринной железой может быть:

• единственной её функцией (например, передняя доля гипофиза, щитовидная и паращитовидные железы, надпочечники);

• совмещён с генерированием половых клеток (например, яичники и тестикулы);

• совмещён с экзокринной секрецией (например, поджелудочная железа);

• совмещён с депонированием гормонов, синтезируемых за её пределами (например, задняя доля гипофиза, накапливающая окситоцин и вазопрессин гипоталамуса).

Эндокринная железа способна синтезировать:

• единственный гормон, что встречается редко (например, паращитовидная железа);

• спектр гормонов (как правило):

➧ специализированными клеточными субструктурами, в частности в надпочечниках две клеточные субструктуры – кора и мозговой слой – вырабатывают стероидные гормоны и катехоламины соответственно;

➧ отдельными клетками, объединёнными или нет в изолированные комплексы, например в гипофизе определённые гормоны синтезируют отдельные клетки (соматотрофы, лактотрофы, кортикотрофы, тиротрофы, гонадотрофы), которые не объединены в отчётливые клеточные образования; в поджелудочной железе инсулин и глюкагон продуцируются β- и α-клетками, объединёнными в островки Лангерганса.

3.1.3. Природа и функции гормонов

Гормоны разделяют на две основные группы.

• Полипептиды или производные аминокислот (большинство):

➧ сложные полипептиды [ЛГ, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)];

➧ пептиды средних размеров (инсулин и глюкагон);

➧ малые пептиды (тиреотропин-рилизинг-гормон – ТРГ);

➧ дипептиды (Т₄ и Т₃);

➧ производные отдельных аминокислот (катехоламины, серотонин и гистамин).

• Производные холестерина – стероиды двух типов:

➧ с интактным стероидным кольцом (стероиды надпочечников и гонад);

➧ с разобщённым кольцом В (витамин D и его метаболиты). Выделяют четыре основные функции гормонов в организме:

• размножение;

• рост и развитие;

• поддержание постоянства внутренней среды;

• производство, утилизация и сохранение энергии.

Отдельный гормон, с одной стороны, может оказывать разные биологические эффекты на различные органы, а в одном органе – в разное время; с другой стороны, некоторые биологические процессы находятся под интегральным контролем нескольких гормонов.

Гормоны регулируют функции следующих своих мишеней:

• другие эндокринные железы (например, связь гипофиз-надпочечник);

• функциональные системы (например, катехоламины и сердечно-сосудистая система);

• органы (например, Т₄ и функция сердца или Т₄ и функция мозга);

• ткани (например, кортизол и костная ткань).

3.1.4. Синтез, хранение и секреция гормонов

Пептидные гормоны синтезируются по тому же механизму, что и любые другие белки. Часто сначала синтезируется большая молекула прогормона, которая затем преобразуется в гормон меньших размеров. К примеру, препропаратиреоидный гормон пропаратиреоидный гормон паратиреоидный гормон. С другой стороны, стероиды и катехоламины синтезируются из меньших молекул.