Требования к женщинам, планирующим беременность, такие же, как и при использовании методики ремиссии без лечения. При потере БМО, но сохранении ПЦО, во время беременности имеется вероятность продолжения наблюдения до родов без необходимости возобновления лечения. Женщины, потерявшие БМО, но не забеременевшие должны возобновить лечение, возможно более активным ИТК, для достижения более устойчивого ответа для повторной попытки отмены и беременности.

У женщин, планирующих беременность и не имеющих глубокого молекулярного ответа лечение может быть заменено на интерферон-альфа или могут быть рассмотрены альтернативные методы беременности.

С терапевтической целью у пациенток с ХМЛ и беременностью могут использоваться антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) и/или низкомолекулярные гепарины при тромбоцитозе. Лейкаферез и препараты интерферона-альфа расцениваются как относительно безопасные во время беременности. Вскармливание противопоказано при приеме ИТК.

В рамках научно-исследовательской работы нами была разработана программа диагностики и лечения ХМЛ, включающая методику РБЛ.

Особенностью разработанной программы лечения ХМЛ было использование раннего переключения между линиями таргетной терапии при отсутствии оптимального ответа на таргетную терапию.

Для оптимального ответа на первую линию терапии ИТК необходимо наличие:

• ПГО в течение первых 3 месяцев;

• ПЦО в течение первых 6 месяцев;

• БМО в течение первых 12 месяцев.

Для соответствия оптимальному ответу второй линии терапии ИТК считали необходимым достижение:

• на 3 месяца лечения раннего молекулярного ответа (BCR::ABL ≤ 10 %) и / или малого цитогенетического ответа (Ph+ <65 %, МЦО);

• на 6 месяцев лечения раннего молекулярного ответа BCR::ABL ≤ 10 % и / или частичного цитогенетического ответа (Ph+ ≤35 %, ЧЦО);

• на 1 год лечения BCR::ABL ≤ 1 % и / или полного цитогенетического ответа (Ph+ 0 %, ПЦО);

• в любое время после года терапии достижение БМО (на 3 месяца терапии достижение раннего молекулярного ответа (BCR::ABL ≤ 0,1 %).

В обычной практике смена терапии проводится при констатации неудачи терапии. Во вновь разработанной программе переключение между линиями лечения проводится при отсутствии оптимального ответа, то есть у больных с неудачей терапии и у пациентов с наличием факторов предостережения. Таким образом, доля пациентов, которым проводится смена терапии существенно увеличивается.

В общем виде разработанная программа лечения представлена на рисунке II-2.

Рисунок II-2. Программа лечения ХМЛ с методикой ведения больных в фазе ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ (ремиссии без лечения).

При достижении продолжительного (не менее 3 лет) стабильного глубокого молекулярного ответа (МО4,0 и глубже) больные ХМЛ могли быть переведены в режим без лечения (РБЛ).

В этом случае лечение ИТК прекращалось и проводился мониторинг уровня BCR::ABL с момента прекращения приема ИТК по следующей схеме: в течение первых 6 месяцев 1 раз в месяц; в течение второй половины первого года (с 7-го до завершения 12 месяца) 1 раз в 1,5 месяца; затем 1 раз в 3 месяца.

При повышении относительного уровня BCR::ABL/ABL более 0,1 % терапия ИТК возобновлялась с периодическим контролем BCR::ABL не реже чем в 3 месяца до повторного достижения и подтверждения БМО, затем 1 раз в 6 месяцев при его сохранении. Нами была проведена апробация разработанной программы и фармакоэкономическая оценка её эффективности.

Всего в исследование было включено 307 пациентов с диагнозом ХМЛ. Группа сравнения (исторического контроля) состояла из 216 больных, 91 пациент был включен в группу исследования. Результаты первичной диагностики приведены в таблице II-16.

Диагностика и лечение пациентов в группе исследования проводилось по вновь разработанной программе. Всем больным после установления диагноза назначались ингибиторы тирозинкиназ: первого поколения – иматиниб 79 (87 %) пациентам и второго поколения – нилотиниб 9 (10 %) и дазатиниб 3 (3 %) больным. Для анализа эффективности таргетной терапии в группе сравнения использовались только результаты лечения пациентов, получавших ингибиторы тирозинкиназ.

Таблица II-16. Клинические показатели пациентов с ХМЛ на момент первичной диагностики

Группы пациентов значимо различались по срокам от установления диагноза до начала таргетной терапии: медиана составила 2,0 месяца для группы сравнения и 0,5 месяца для группы исследования.

Вторая линия терапии проводилась в группе сравнения 76 больным (нилотиниб – 54, дазатиниб – 19, бозутиниб – 2, иматиниб – 1); в группе исследования 46 пациентам (нилотиниб – 26, дазатиниб – 19, иматиниб – 1).

Сроки от установления диагноза до начала таргетной терапии второй линии статистически значимо различались между группами: медиана составила 49,5 месяцев для группы сравнения и 8,0 для группы исследования.

Третья линия таргетной терапии была использована в группе сравнения у 32 больных (нилотиниб – 6, дазатиниб – 25, бозутиниб – 1); в группе исследования у 19 пациентов (нилотиниб – 1, дазатиниб – 10, бозутиниб – 5, понатиниб – 3). Сроки от установления диагноза до начала таргетной терапии третьей линии статистически значимо различались между группами: медиана составила 81,3 месяца для группы сравнения и 26,4 месяцев – для группы исследования.

Методика ведения ремиссии без лечения была использована у 27 пациентов с диагнозом ХМЛ.

Причинами отмены терапии были: нежелательные явления у 16 больных, наличие глубокого молекулярного ответа у 11 пациентов, давших информированное согласие. Клинические данные пациентов представлены в таблице II-17.

Таблица II-17. Пациенты с хроническим миелолейкозом в фазе ремиссии без лечения

При использовании разработанной программы лечения ХМЛ в первой линии терапии частота достижения целевых суррогатных маркеров выживаемости составила: ПГО на 3 месяца терапии у 64 % пациентов в группе сравнения и у 74 % больных в группе исследования, ПЦО определялся на 12 месяцев терапии в 40 % случаев в группе сравнения и 48 % в группе исследования, БМО на 18 месяцев терапии был зарегистрирован в 16 % группы сравнения и 36 % группы исследования (табл. II-18). Статистически значимым различие было только в частоте достижения БМО (p=0,0002).

Таблица II-18. Лечение больных ХМЛ группы контроля и исследования – первая линия терапии

Общая выживаемость больных при проведении таргетной терапии первой линии статистически значимо была выше в группе исследования, чем в группе сравнения (p=0,0001): 5-летняя ОВ для группы исследования – 89 %, для группы сравнения – 75 % (рисунок II-3).

Терапия второй линии значительно чаще назначалась в группе исследования – 46 (51 %) пациентам в сравнении с 76 (37 %) больных в группе сравнения (p=0,02). Причинами назначения второй линии терапии были: непереносимость терапии – статистически значимо чаще в группе исследования 13 (14 %), чем в группе сравнения 12 (6 %), (р=0,009); резистентность – одинаково часто в группе исследования 29 (32 %) и в группе сравнения 59 (28 %) (p=0,50); другие причины – со схожей частотой в группе исследования 4 (9 %) и в группе сравнения 5 (2 %) и (p=0,54).

Результаты терапии второй линии в группах пациентов представлены в таблице II-18.

Общая частота ПГО, частота достижения ПГО при его отсутствии на момент начала терапии второй линии и частота достижения ПГО в течение первых 3 месяцев терапии второй линии были выше, а медиана длительности достижения ПГО короче в группе исследования по сравнению с группой сравнения, однако, статистически значимых различий получено не было.

Общая частота достижения ПЦО, его частота при отсутствии ПЦО на момент начала терапии второй линии, а также частота ПЦО в течение первых 12 месяцев лечения второй линии были чаще в группе исследования по сравнению с группой сравнения, но без статистически значимых различий. Медиана длительности достижения ПЦО была значимо короче в группе исследования при сопоставлении с группой сравнения.

Большой молекулярный ответ достигался одинаково часто в группах исследования и сравнения как в общем по группам, так и в подгруппах пациентов, не имевших БМО на момент начала терапии второй линии, однако, медиана достижения БМО статистически значимо была почти три раза короче в группе исследования (3,7 месяцев) по сравнению с группой сравнения (10,6 месяцев).

Таблица II-18. Лечение больных ХМЛ группы сравнения и исследования – вторая линия терапии

Назначение терапии третьей линии одинаково часто проводилось в группе исследования – 19 (41 %) и в группе сравнения 32 (42 %) больных (p=0,99). Частоты встречаемости причин, по которым назначалась терапия третьей линии, статистически значимо не различались:

– непереносимость – в группе исследования 9 (20 %) и в группе сравнения 12 (16 %), (р=0,77);

– резистентность – в группе исследования 9 (20 %) и в группе сравнения 16 (21 %) и (p=0,97);

– другие причины – в группе исследования 1 (2 %) и в группе сравнения 3 (4 %) и (p=0,66).

Результаты лечения пациентов с ХМЛ, получавших таргетную терапию третьей линии, представлены в таблице II-19.

Таблица II-19. Лечение больных ХМЛ группы сравнения и исследования – третья линия терапии

Общая частота ПЦО, частота его достижения при отсутствии ПЦО на момент начала терапии третьей линии, а также частота достижения ПЦО в течение первых 12 месяцев лечения были выше в группе исследования по сравнению с группой сравнения, но без статистической значимости. Медиана длительности достижения ПЦО была значимо короче в группе исследования чем группе сравнения. Большой молекулярный ответ достигался одинаково часто в группах исследования и сравнения, как в общем, так и при анализе подгрупп пациентов, не имевших БМО на момент начала терапии третьей линии. Медиана длительности достижения БМО была короче в группе исследования (3,7 месяцев) по сравнению с группой сравнения (10,6 месяцев), однако, без статистической значимости различий.

Смена терапии на четвертую линию несколько чаще, но статистически незначимо, проводилась в группе исследования – у 6 (32 %) и в группе сравнения у 7 (22 %) больных (p=0,66). Различий в причинах, по которым назначалась терапия четвертой линии между группами больных не было:

– непереносимость – в группе исследования у 2 (11 %) и группе сравнения у 3 (9 %), р=0,62;

– резистентность – в группе исследования у 4 (21 %) и в группе сравнения у 4 (13 %), p=0,33.

Общая выживаемость была значимо (p=0,0001) выше в группе исследования по сравнению с группой сравнения: 3-летняя ОВ составила в группе исследования 100 % и 64 % – в группе сравнения (рисунок II-5).

При анализе выживаемости пациентов с ХМЛ в общей группе, были получены следующие результаты:

– летальные исходы наступили у 90 (43 %) пациентов в группе сравнения, только треть из них (29 случаев) была связана с прогрессированием заболевания, в остальных случаях неблагоприятные исходы были обусловлены сопутствующими заболеваниями (58 больных) и 3 пациента погибли вследствие осложнений алло-ТКМ;

– в группе исследования умерло 7 (8 %) больных, 4 смерти были связаны с прогрессированием ХМЛ, остальные 3 летальных исхода были обусловлены сопутствующими заболеваниями;

– риск смерти был статистически значимо выше (p=0,00007) в группе сравнения (0,0041 случая/лет наблюдения) при сопоставлении с группой исследования (0,0024 случая/лет наблюдения).

Применение методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ. Доля больных с отменой терапии и стабильным уровнем BCR::ABL, не требующем терапии после 3 лет наблюдения, составила 36 % при отмене терапии в связи с нежелательными явлениями и 38 % при прекращении лечения по желанию пациентов.

Увеличение уровня экспрессии BCR::ABL, требующее возобновления терапии, происходило только в течение первых 2,5 лет наблюдения, в большинстве случаев – в течение первых 6 месяцев прекращения лечения.

Результаты применения методики ведения ремиссии ХМЛ без лечения приведены в таблице II-19.

Таблица II-19. Результаты использования методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ

Продолжительность сохранения ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ статистически значимо не зависела от причины отмены терапии (p=0,59) (рисунок II-6).

Рисунок II-6. Сохранение ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ при отмене терапии в связи с нежелательными явлениями (n=16) и при длительном глубоком молекулярном ответе (n=11).

Разработанная программа лечения ХМЛ позволяет чаще и быстрее достигать ответов на терапию и значительно увеличивает общую выживаемость при проведении таргетной терапии первой, второй и третьей линий. Апробация ведения пациентов с ХМЛ с применением методики ведения ремиссии без лечения показала её безопасность и эффективность, позволив добиться у существенной части больных клинического излечения – состояния, когда у пациентов отсутствовали признаки активности заболевания и необходимость продолжения терапии.

Также для оценки экономической целесообразности использования методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ было проведено фармакоэкономическое моделирование диагностики и лечения ХМЛ. С использованием метода Марковских цепей были разработаны два варианта модели:

– постоянная терапия при сохранении оптимального ответа и переносимости лечения;

– отмена терапии после трех лет лечения при длительном наличии глубокого молекулярного ответа (ГМО) – МО4,0 (уровень BCR-ABL менее 0,01 %) – фаза ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ.

Оценивались вероятности событий и экономические результаты проведения второй и третьей линий терапии ИТК2 в случае продолжения терапии и использования методики ведения ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ для впервые выявленных пациентов и для больных с уже установленным диагнозом ХМЛ на терапии иматинибом и ИТК2. Были использованы методики фармакоэкономического исследования «стоимость-минимизация» и «стоимость-полезность» [79] с определением значения совокупных прямых затрат на диагностику и лечение ХМЛ в масштабах Российской Федерации в течение шести лет. Оценивалось количество лет жизни с поправкой на качество (QALY) и величина затрат для получения 1 QALY при моделировании различных стратегий [80].

Были использованы данные об общем количестве и ежегодно выявляемых первичных пациентах, полученные из Российского регистра ХМЛ [4]. Частоты переходов между клиническими состояниями (достижение цитогенетических и молекулярных ответов, вероятности прогрессирования, выживаемости) были выбраны по результатам клинических исследований и на основании собственного опыта, были использованы сведения о стоимости лекарственных препаратов в соответствии с информацией о государственных закупках [80–82].

Объем затрат на диагностику и лечение ХМЛ в первый год был оценен в размере 3,46 миллиардов (млрд) рублей, при постоянном приеме ИТК через пять лет размер затрат составит 6,01 млрд рублей, использование методики ремиссии без лечения позволит уменьшить общие затраты в год до 5,24 млрд рублей. Совокупный размер затрат на диагностику и лечение ХМЛ в течение периода моделирования при постоянной терапии составил 27,8 млрд рублей, при использовании методики РБЛ – 24,11 млрд рублей. В течение первого года использования методики РБЛ произойдет уменьшение расходов более чем на 1 млрд рублей, в течение всего периода моделирования на 3,7 млрд рублей.

Использование методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ по сравнению с постоянной терапией дополнительно сохранит 400 QALY. Затраты на 1 QALY при постоянном лечении ИТК могут составить 724000 рублей, тогда как применение методики ведения ремиссии ХМЛ без использования ингибиторов тирозинкиназ позволяет снизить затраты на 1 QALY до 621000 рублей.

Таким образом, использование методики РБЛ позволяет получить больший клинический эффект с меньшими расходами, то есть является доминирующей над стратегией постоянной терапии.

Фармакоэкономический анализ показал, что использование методики ведения ремиссии ХМЛ без лечения является клинически и экономически целесообразным. Дополнительные затраты, связанные с организацией мониторинга будут многократно компенсированы снижением затрат на лекарственные препараты.

Более частое и быстрое достижение ГМО при использовании ИТК2, а соответственно использование методики РБЛ у большего числа пациентов, делают привлекательной перспективу внедрения ИТК2 в первую линию терапии вместо иматиниба в связи с более быстрым достижением глубокого молекулярного ответа (МО), что позволит большей части пациентов завершить терапию с переходом в фазу ремиссии без лечения, тогда как кумулятивная токсичность еще не успеет развиться. Разрыв в стоимости препаратов в таком случае может быть компенсирован более высокой частотой отмены терапии ИТК2 по сравнению с иматинибом. В длительной перспективе такая стратегия может позволить перейти от постоянного накопления потребности в финансах на лечение ХМЛ к экономическому плато – стабильным затратам. При этом затраты на диагностику и лечение впервые выявленных больных могут компенсироваться экономией за счет отмены терапии у больных, достигших стойкого ГМО.

Несмотря на то, что этиология ХМЛ до настоящего времени не выяснена, патогенез заболевания достаточно хорошо расшифрован, что позволило создать высокоточную диагностику заболевания, даже в атипичных случаях клинического течения. Разработка и внедрение нового класса препаратов – таргетной терапии, направленных на устранение молекулярно-генетических основ патогенеза, коренным образом изменило прогноз, превратив ХМЛ из фатальной опухоли крови в хроническое заболевание, не ограничивающее продолжительность жизни у большинства больных [83].

Использованная литература

1. Абдулкадыров, К. М., Бессмельцев, С. С., Рукавицын, О. А. Хронический миелолейкоз/ К. М. Абдулкадыров, С. С. Бессмельцев, О. А. Рукавицын // СПб.: СпецЛит. – 1998. – 464 c.

2. Абдулкадыров, К. М. Клиническая гематология: справочник/ К. М. Абдулкадыров // Санкт-Петербург: Питер: Питер Принт. – 2006. – 447 с.