2018
Нейрон прогнозирует будущее

[Тезисы доклада на Международной конференции по когнитивной науке, Светлогорск, октябрь 2018]

Дьяконова В. Е., Дьяконова Т. Л. Как прошлое и настоящее конкурируют за будущее на уровне отдельного нейрона

Известно, что прошлый опыт, особенно необычный или стрессирующий, запоминается организмом и влияет на прогнозирование будущих событий. Память о таком опыте может сохраняться в течение длительного времени и проявляться в измененном внутреннем состоянии и поведенческом выборе. Этот хорошо известный психологам и физиологам человека факт получает подтверждение в исследованиях на животных. Недавно было показано, что даже сравнительно простой беспозвоночный организм, такой как моллюск, опирается на «воспоминания о прошлом опыте» при принятии решений [1, 2]. Так, улитки, которые испытали длительный период лишения пищи, в течение многих дней после прекращения голода демонстрировали аппетит на сахарозу, за которую их наказывали электрическим ударом, и этим существенно отличались от контрольных животных. Напрашивалось предположение, что длительное отсутствие еды организм улитки запомнил, «скорректировал модель внешней среды» и адаптировал под нее свое поведение. Далеко не всегда учет прошлых событий приводит к правильному прогнозу (как и в описанной выше экспериментальной модели). Понять, в какой момент можно считать, что «прошлое не вернется», и исключить его из возможных сценариев развития событий – непростая и одновременно очень важная задача для организмов самого разного уровня организации.

Удивительно мало известно о том, как прошлый опыт и текущая ситуация взаимодействуют на клеточном уровне. В настоящее время господствует представление о ключевой роли «синаптических весов» и переконфигурации нейронных сетей в механизмах разного рода памяти. Однако в последние годы появились работы, оспаривающие это представление экспериментально [3, 4, 5, 6] и теоретически [7, 8, 9]. Аргументируется существование механизмов памяти на уровне отдельного нейрона. В сложной системе нейронов млекопитающих довольно трудно показать памятный след в пределах одной клетки и определить его зависимость от влияния ансамбля. Возможное участие всех видов несинаптических событий, в том числе экстрасинаптического нейромодулирующего воздействия, в механизмах хранения и модификации памяти не было выяснено в сложных системах.

Нервная система моллюсков дает уникальную возможность исследовать взаимодействия между одной клеткой и ансамблем нейронов. Идентифицированные нейроны можно изолировать из системы при непрекращающейся регистрации их активности [10, 11]. Кроме того, их можно использовать в качестве подвижных биосенсоров для мониторинга экстрасинаптического высвобождениия нейромодуляторов из определенных частей нервной системы [12]. Ранее мы показали, что вынужденная мышечная локомоция в низкой воде приводит к долгосрочным изменениям поведения и активности клеток у прудовика [13]. Эту простую модель памяти предыдущего опыта мы использовали для выяснения возможных механизмов хранения и стирания опыта на клеточном уровне. Полученные результаты показывают, что в исследуемой модели прошлый опыт может храниться в измененных свойствах электровозбудимой мембраны нейрона, в то время как текущая ситуация (контекст) контролирует проявление индивидуальной памяти нейрона посредством изменений в его нейрохимическом микроокружении.

Литература

[1] Mita K., Okuta A., Okada R., Hatakeyama D., Otsuka E., Yamagishi M., Morikawa M., Naganuma Y., Fujito Y., Dyakonova V., Lukowiak K., Ito E. What are the elements of motivation for acquisition of conditioned taste aversion? // Neurobiol. Learn. Mem. 2014. Vol. 107. P. 1–12.

[2] Ito E., Yamagishi M., Hatakeyama D., Watanabe T., Fujito Y., Dyakonova V., Lukowiak K. Memory block: a consequence of conflict resolution // J. Exp. Biol. 2015. Vol. 218. P. 1699– 1704.

[3] Nikitin E. S., Vavoulis D. V., Kemenes I., Marra V., Pirger Z., Michel M., Feng J., O’Shea M., Benjamin P. R., Kemenes G. Persistent sodium current is a nonsynaptic substrate for long-term associative memory // Curr. Biol. 2008. Vol. 18. P. 1221–1226.

[4] Johansson F., Jirenhed D. A., Rasmussen A., Zucca R., Hesslow G. Memory trace and timing mechanism localized to cerebellar Purkinje cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111(41). P. 14930–14934.

[5] Ryan T. J., Roy D. S., Pignatelli M., Arons A., Tonegawa S. Engram cells retain memory under retrograde amnesia // Science. 2015. Vol. 348 (6238). P. 1007–1013.

[6] Dyakonova V. E., Hernádi L., Ito E., Dyakonova T. L., Chistopolsky I. A., Zakharov I. S., Sakharov D. A. The activity of isolated neurons and the modulatory state of an isolated nervous system represent a recent behavioural state // J. Exp. Biol. 2015. Vol. 218. P. 1151–1158.

[7] Sandler U., Tsitolovsky L. Neural Cell Behavior and Fuzzy Logic. Springer, 2008.

[8] Johansson F., Hesslow G. Theoretical considerations for understanding a Purkinje cell timing mechanism // Commun. Integr. Biol. 2014. Vol. 7. No. 6.

[9] Gallistel C. R., Balsam P. D. Time to rethink the neural mechanisms of learning and memory // Neurobiol. Learn. Mem. 2014. Vol. 108. P. 136–144.

[10] Dyakonova V. E., Chistopolsky I. A., Dyakonova T. L, Vorontsov D. D., Sakharov D. A. Direct and decarboxylation-dependent effects of neurotransmitter precursors on firing of isolated monoaminergic neurons // J. Comp. Physiol. A. 2009. Vol. 195. P. 515–527.

[11] Dyakonova T. L., Dyakonova V. E. Coordination of rhythm-generating units via NO and extrasynaptic neurotransmitter release // J. Comp. Physiol. A. Neuroethol. Sens. Neural. Behav. Physiol. 2010. Vol. 196. P. 529–541.

[12] Чистопольский И. А., Сахаров Д. А. Изолированный нейрон как биосенсор, реагирующий на высвобождение нейроактивных веществ // Рос. физиол. журн. 2007. Т. 93. С. 1210–1213.

[13] Korshunova T. A., Vorontsov D. D., Dyakonova V. E. Previous motor activity affects transition from uncertainty to decision-making in snails // J. Exp. Biol. Vol. 219. P. 3635–3641.

Часть II
Аргументы

1957
Эндогенность и адаптивность

Сахаров Д. А. Фрагменты из кандидатской диссертации «Закономерности онтогенетического формирования моторики амфибий (в связи с критическим анализом этологической концепции нервной деятельности)». М.: МГУ, 1957

За последние годы в зарубежной биологической литературе большое внимание уделяется так называемой эндогенной нервной деятельности, которой приписывается определенная роль в поведении. На основе накопления соответствующих фактов был развит ряд обобщений, составивших новую науку, получившую название «этологии» (еthology). Этология, распространяющаяся с большой интенсивностью, называет в качестве своей задачи систематизацию и сравнительное изучение «эндогенного поведения» животных и человека.

Работы, легшие в основу этологии, выполнены, как правило, не физиологами, а биологами иных специальностей, несмотря на то что этология трактует физиологические проблемы, формулируя представления о нервных механизмах, определяющих поведение.

Система фактов, на которых базируется этология, имеет несколько главных источников. Основные теоретики этологии (Лоренц, Тинберген) являются представителями западногерманской и английской зоопсихологии; их собственные исследования касаются главным образом поведения позвоночных животных (преимущественно птиц и рыб).

К этим работам естественно примыкают некоторые выводы и факты американской сравнительно-нейрологической школы, изучавшей на протяжении ряда десятилетий онтогенез нервной деятельности позвоночных. Представители этой школы являются, как правило, морфологами по специальности.

Наконец, третья группа фактов связана в основном с работами английской экспериментально-зоологической (по существу, сравнительно-физиологической) школы, исследующей нервную деятельность низших животных. Интенсивные исследования Пэнтина на актиниях, Хойла – на асцидиях, Уэллса – на морском черве (пескожил), нашедшие поддержку в ряде работ на других объектах, привели этих ученых к выводу, что в основе двигательной активности (поведения) лежит взаимодействие спонтанных ритмов нервной деятельности. Относительная примитивность объектов позволяет расчленять и исследовать эти первичные формы самопроизвольной ритмической деятельности, набор которых у низших животных невелик. В то же время делается вывод о том, что филогенетическое усложнение нервной деятельности принципиально не изменяет этого механизма ее формирования; он только становится замаскированным вследствие огромного множества взаимодействующих спонтанных процессов. Этот вывод находит, в частности, экспериментальную поддержку в некоторых данных американской сравнительно-нейрологической школы по онтогенезу позвоночных. <…>

Данные онтогенеза занимают определенное место в аргументации этологических построений, поэтому представляет интерес непосредственное изучение соответствующих форм нервной деятельности.

В последующем изложении вопрос будет анализироваться исключительно на материале низших позвоночных (собственные данные получены на амфибиях). Это связано прежде всего с тем, что именно на этих животных созданы обсуждаемые теоретические представления по онтогенезу нервной деятельности. Кроме того, имеет значение то, что количество эмбриофизиологических исследований, проведенных на низших позвоночных, гораздо больше, чем литература по другим объектам. Для экспериментальной части работы имеет также большое значение доступность эмбрионального материала амфибий. Привлечение к обсуждению некоторых литературных данных по развитию рыб кажется оправданным в связи с большим сходством процессов эмбрионального развития у амфибий и рыб. <…>

Из главы I

Литературный обзор. Концепция эндогенного развития и функционирования нервной деятельности

<…> Теоретические взгляды в этой области были сформулированы другим представителем американской сравнительно-нейрологической школы Трэси. Его обширное исследование [52], касающееся развития костистой рыбы Opsanus tau, содержит ряд ценных наблюдений, часть из которых уже упомянута. Большинство этих данных находится, однако, в стороне от теоретической проблемы, которая по существу является содержанием работы Трэси. Выводы Трэси основываются, в первую очередь, на явлении, которое касается не только изученной им рыбы, но и других позвоночных животных. Речь идет о самопроизвольном возникновении двигательной активности у развивающихся эмбрионов. Трэси обратил внимание на то, что в ходе онтогенеза форма моторики постепенно усложняется, но самопроизвольность возникновений движений сохраняется. Прослеживая эту закономерность в течение эмбриональных и личиночных стадий рыбы, Трэси заключил, что такого рода порождение активности не изменяется в течение всей жизни животного. Он писал: «Так как эмбриональная активность, путем постепенных изменений, переходит в формы поведения более поздних стадий, нужно предположить, что основа движения (во всяком случае, в ее отношении к внутренним процессам) является фундаментально одной и той же на протяжении жизни организма» [52: 339].

В качестве этой основы Трэси называет эндогенные (видимо, метаболические) процессы в центральной нервной системе. По его словам, последняя стимулируется «изменениями внутренних физиологических условий, а не извне, через афферентные каналы» [52: 347].

Трэси не мог не обратить внимания на то, что у эмбрионов самопроизвольная активность проявляется обычно в каком-либо одном (на данной стадии развития) мышечном действии, в то время как взрослые рыбы обладают большим набором двигательных актов. Но и это он трактовал с точки зрения своей концепции. Он указывал в отношении взрослого животного, что произвольное движение есть активность организма, которая формируется как результат интеграции спонтанной деятельности неопределенного числа отдельных активных систем. Короче говоря, сложность нервной деятельности объясняется множественностью очагов спонтанной активности и разнообразием возможных результативных комбинаций этой мультиспонтанности.

Необходимость отвести какое-то место в деятельности нервной системы органам чувств заставляет Трэси пойти на некоторые ограничения эндогенной концепции. Наряду с эндогенной формой активности, им допускается активность экзогенного типа – как отдельная и независимая компонента поведения. «Активности от обоих источников сосуществуют в течение личиночной и взрослой жизни, и поэтому тотальная активность или поведение животного… зависит от отношений, которые существуют между этими двумя типами движений» [52: 344].

Трэси очень последователен в делении поведения на две независимые компоненты, и иногда это выглядит довольно забавно. Так, он сравнивал количество плавательных экскурсий находящейся в постоянных условиях рыбы на двух различных стадиях развития и показал, что на более взрослой стадии рыба плавает чаще. Но, – пишет Трэси, – «в интервале между этими стадиями развились различные рефлекторные механизмы; поэтому, конечно, невозможно установить в случае каждого данного движения, …не зависит ли оно от внешнего раздражения» [52: 268].

Единственным прямым экспериментом, на котором базируется теория Трэси, является опыт с разрушением у личинок рыб глаз и обонятельных ямок. Оперированные таким образом личинки проявляли время от времени локомоторные плавательные движения того же типа, что и нормальные. Опыт этот, по мнению Трэси, достаточен для далекоидущих выводов о полной автономности эндогенного поведения от воспринимающих аппаратов. Этот опыт показывает и роль органов чувств: зрячая личинка плывет спонтанно в затененную часть сосуда, а слепая, также спонтанно начав движение, плывет в неопределенном направлении. Говоря словами Трэси, «импульсы к движению в обоих случаях имеют внутреннее происхождение; стимуляция же через экстероцептивную систему ориентирует движение. …Стимуляция не эффективна, пока животное бездействует; ориентация создается стимулом, с которым сталкивается во внешней среде движущееся животное» [52: 276].

Воспринимающим органам отводится, таким образом, совершенно незначительная задача: все формы двигательной активности формируются в онтогенезе, побуждаются каждый раз к действию и развертываются при этом в интегрированной форме благодаря лишь врожденным эндогенным механизмам; но по мере своего выполнения они могут ориентироваться органами чувств.

Совершенно ясно, что такая концепция почти полностью лишает центральную нервную деятельность свойства быть адаптированной к меняющимся условиям внешней среды. Теоретические выводы Трэси открывали обширные возможности для формулировки сомнительных методологических обобщений.

Взглядам Трэси как имеющим 30-летнюю давность можно было бы не уделять большого внимания, если бы сегодня не делались далекоидущие выводы, основанные на экспериментах подобного рода. Знаменательно, что эмбрионейрологи, сами не проводившие исследований в этом направлении, ссылаются обычно на Трэси, когда заходит речь о причинах активности. Тот же Когхилл, касаясь проблемы «мотивации поведения», забывает собственные рабочие гипотезы и обращается к Трэси, давшему якобы ключ к этой проблеме. Когхилл убежденно излагает взгляды Трэси, которые в его устах приобретают еще большую значимость. «Пресензорное эндогенное влечение эмбриона передается… взрослому животному и представляет собой основную характеристику поведения» [52: 13]. И более того: «До тех пор, пока мозг растет благодаря созреванию нейронов, в нем имеется нервное поле, которое может функционировать под влиянием эндогенной стимуляции в направлении прирожденной мотивации поведения. Подобную мотивацию я считаю основной для инстинктивного поведения и, следовательно, важным фактором в тех психопатологических процессах, в которых инстинкт играет известную роль» [52: 14].

Кармишель [24], анализируя вопрос о становлении нервной деятельности у зародыша человека, также основывается главным образом на данных, полученных при изучении низших позвоночных. Он использует собственные наблюдения [21–23], продемонстрировавшие, что у анестезированных эмбрионов амблистомы плавательная локомоция созревает нормально, а также (и главным образом) опыты Трэси. Комментируя их, Кармишель утверждает, что поведение молодых рыб в их внешней среде подобно биениям эмбрионального сердца. Он сам объясняет, что сравнивает поведение с эмбриональным, а не взрослым сердцем потому, что взрослое сердце иннервировано, т. е. может регулироваться извне.

Наконец, можно отметить, что совсем недавно в своем обзоре, посвященном онтогенезу нервной деятельности, Уайтинг [56] также без всяких оговорок называет работу Трэси «блестящей».

Обращаясь к литературе по физиологии нервной деятельности взрослых позвоночных животных, мы находим здесь экспериментальные данные и теоретические выводы, очень близкие к тому, что формулировал Трэси на основании исследования ранних стадий онтогенеза.

Хорошо известно, в частности, что координированные локомоторные акты низших позвоночных проявляют значительную независимость от сегментарной афферентной иннервации. Грэй [33] показал, что целостность локомоторной координации сохраняется у жабы при наличии только одного какого-либо сегмента с интактной иннервацией. Хольст [36, 37] на рыбах и Вейс [54] на жабах и аксолотлях приходят к выводу, что локомоторная координация возможна при полной деафферентации спинного мозга. Несмотря на некоторую противоречивость этих данных, мы можем в целом отметить, что независимость локомоций от афферентации очень велика.

Известный немецкий (ныне американский) нейролог Пауль Вейс на основании своих многолетних исследований в области экспериментальных дискоординаций у амфибий сформулировал концепцию нервной деятельности. Он сам называет эту концепцию «преформистически-структурной», употребляя этот термин в том смысле, что координации устанавливаются до их действительного функционирования в силу анатомически унаследованной «самодифференцировки» структуры [54]. Основываясь на большом числе опытов, Вейс утверждает, что у амфибий «чувствительный контроль не играет никакой конструктивной роли в развитии и поддержании форм моторной координации» [54: 69]. Вейс признает наличие у животных «обучения», но считает, что «адаптивная функциональная реорганизация является прерогативой только определенного функционального уровня» [54: 25] ; поэтому он рассматривает свою концепцию как несовместимую с представлениями Павлова о пластичности нервной системы.

Нетрудно заметить, что в этом отнесении «адаптивной реорганизации» к определенному уровню – уровню условно-рефлекторной деятельности – сквозит представление о том, что унаследованные формы нервной деятельности развертываются неадаптивно, т. е. независимо от меняющихся условий жизни. Действительно, в функционировании нервной системы важное значение придается внутрицентральным волнам возбуждения, идущим по спинному мозгу. Представление о таких автоматически возникающих волнах было развито Хольстом [36], показавшим наличие ундуллярных движений тела у рыбы с деафферентированным спинным мозгом. Вейс не отрицает определенной роли афферентных сигналов, но, подобно Трэси, рассматривает автоматическую деятельность нервных центров как независимую от чувствительного контроля.