2. Резистентные микроорганизмы. Какие болезни они вызывают и как их лечить

«Значительные проблемы, с которыми мы сталкиваемся, не могут быть решены на том же уровне мышления, на котором мы были при их появлении».

Альберт Эйнштейн

«В число грамположительных патогенов входит метициллин-резистентный золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, ванкомицин-резистентный энтерококк фэциум, фекальный энтерококк и быстрорастущие микобактерии. За последние пять лет было зарегистрировано как минимум четыре новых агента, продемонстрировавших клиническую активность против этих бактерий. Что вызывает наибольшее беспокойство, так это мультирезистентные грамотрицательные бактерии. Для борьбы с ними за десять с лишним лет был разработан всего один единственный противомикробный агент».

Стивен Прожан, «Bacterial Resistance to Antimicrobials» («Устойчивость бактерий к противомикробным препаратам»)

Многие верят, что антибиотики будут всегда. Даже если какие-то виды антибиотиков потеряют свою силу, на их место придут другие, более эффективные, поэтому повода для беспокойства нет. К сожалению, такое убеждение далеко от истины. На данный момент в разработке находится очень мало антибиотиков, и вряд ли их станет больше. Дело в том, что фармацевтические компании практические прекратили исследования в этой области. Почему? Причин несколько, но основная, как всегда, финансовая.

Если сказать честно и откровенно, то врачи способны вылечить не так много заболеваний, которые сегодня терзают человечество. При повышенном холестерине они прописывают статины, при артрите – противовоспалительные препараты и т. д. Все эти лекарства влияют на состояние организма, а первопричина возникшей проблемы остается. Именно поэтому очень часто люди глотают таблетки годами. Для фармацевтических производителей они – постоянный источник дохода. (В 2009 году доход двенадцати ведущих фармацевтических компаний мира составил сто миллиардов долларов).

В свою очередь, антибиотики – это слишком эффективная штука. Их принимают в течение короткого периода времени, болезнь уходит, и человек выздоравливает. По сути, антибиотики – жертвы собственного успеха. Вот что говорит об этом Брэд Спеллберг, автор книги «Rising Plague» («Под угрозой эпидемии»): «Для членов Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) давно не секрет, что фармацевтические компании утратили интерес к антибиотикам. Многие производители вообще свернули все исследования и программы разработки новых антибиотических препаратов» (1). На ту же самую проблему сетует Стюарт Леви, который давно занимается изучением резистентных микроорганизмов и является одним из ведущих специалистов Америки. «Как ни прискорбно, но фармацевтические компании вышли из исследований, и появления новых антибиотиков пока не предвидится» (2). По мнению Леви, производителям гораздо выгоднее создавать не антибиотики, а препараты для лечения долгосрочных заболеваний, таких как болезни сердца и артрит.

Исследование, проведенное группой ученых во главе со Спеллбергом, показало, что в США в период с 1983 по 2008 год объем инвестиций в разработку новых антибиотиков сократился на 75 %. Только пять-семь антибиотиков должны были появиться на рынке в 2012 году, при этом стоит подчеркнуть, что почти все они являлись лишь видоизмененной версией уже существующих препаратов.

Ждать новинок от биотехнологических компаний тоже не стоит. В 2004 году у них на разных стадиях разработки было всего по одному препарату. Самое ужасное то, что все препараты, которые планировалось выпустить в 2012 году, были предназначены для борьбы с грамположительными бактериями. Да, вы не ослышались, среди них не было ни одного антибиотика, активного против грамотрицательных микроорганизмов, – категории резистентных патогенов, численность которых растет быстрее всего. Как дела обстоят сегодня? Так же. Ни одного препарата в разработке, и никаких намеков на их появление. Это обстоятельство шокирует очень многих. Люди не могут поверить в абсолютное равнодушие фармацевтических производителей. Ведь они призваны нам помогать… или нет?

Резистентность: экспоненциальная кривая роста

Есть такая старая-старая сказка о короле и мужчине, который спас ему жизнь. (По правде говоря, это сказка о жадности, ну, и немного о математике). Король был преисполнен благодарности и сказал мужчине, что тот может просить у него в награду все что угодно. Мужчина сказал, что ему ничего не нужно, кроме риса. А еще он спросил короля, умеет ли тот играть в шахматы. Король ответил, что умеет. Тогда мужчина сказал, что количество риса, которое он получит в награду, они определят с помощью шахматной доски. Мужчина попросил короля положить одно рисовое зернышко на первый квадрат, два на второй, затем четыре и так далее. Эта идея понравилась королю, и он приказал своим советникам разложить зернышки по доске. Через некоторое время они вернулись совершенно растерянные и признались, что не могут выполнить приказ. Король огорчился и поинтересовался, почему. Советники ответили, что на последний квадрат нужно положить столько риса, сколько нет в целом королевстве. (Не уверен, но думаю, что король приказал отрубить мужчине голову, – никто не любит оставаться в дураках.)

Бактериальная резистентность растет экспоненциально, т. е. так же как количество этих рисовых зернышек. Это значит, что какой-то период все хорошо (скажем, с 1945 по 2010 годы), потому что нужно определенное время, чтобы дойти до внушительных цифр. А дальше, как это происходит сейчас, ситуация начинает усугубляться.

MRSA, который раньше поражал только маленьких детей, стариков и людей с ослабленным иммунитетом, теперь бьет по всем без разбору. Бактерия стала исключительно вирулентной и инфицирует самую здоровую часть населения – наше молодое поколение. Вот что пишет Спеллберг: «Широко освещаемые в СМИ вспышки инфекции, вызванные MRSA, это ничто по сравнению с тем огромным количеством случаев заболевания, которые ежедневно фиксируются в США и других странах мира. Больше всего риску инфицирования MRSA подвержены дети и подростки, что до настоящего времени казалось просто немыслимым». (3).

Молодые люди, доселе отличавшиеся крепким здоровьем, заболевают, попадают в реанимационные отделения, и у них обнаруживаются MRSA-инфекции, которые не поддаются контролю. Всего лишь незначительное повреждение кожи – и в итоге их руки поражает флегмона. В некоторых случаях инфекция становится системной; это значит, что бактерии попадают в кровь (бактериемия), сердце (эндокардит), спинной мозг (миелит) или кости (остеомиелит). В 2007 году, чтобы остановить распространение MRSA-инфекции среди подростков, в штате Вирджиния закрыли двадцать одну школу. Жизнь одного учащегося спасти не удалось.

В будущем ситуация будет только ухудшаться. Еще пять лет, и MRSA перестанет поддаваться действию всех ныне существующих антибиотиков.

Тридцать процентов инфекций мочевыводящих путей, вызванных кишечной палочкой (E. coli), не поддаются лечению; десять лет назад таковых было всего 5 %. За последнее десятилетие уровень резистентности увеличился в пятьдесят раз. Наибольшее беспокойство вызывает механизм развития устойчивости у E. coli, который называется «бета-лактамазы расширенного спектра», или сокращенно БЛРС. Бактерии, вырабатывающие БЛРС, высоковирулентны и крайне устойчивы к действию бета-лактамных антибиотиков. Это мощные антибиотики, которые до сих пор применяются для борьбы с грамотрицательными бактериями. А бета-лактамазы – ферменты, которые бактерия синтезирует и использует для деактивации этих самых антибиотиков. Все бактерии из числа грамотрицательных постепенно начинают приобретать ген устойчивости. В первых рядах – E. coli и клебсиеллы (Klebsiella).

В 1990 году E. coli с БЛРС было всего 3,6 %, в 1993 году – 14,4 %, а в 1995 году в среднем по Европе таковых оказалось 25 %. Рекордсменом стала Франция, там на долю кишечных палочек с БЛРС пришлось 40 %. До недавних времен единственными антибиотиками, которые могли совладать с БЛРС-резистентными штаммами клебсиелл, были карбапенемы. Их предшественник полимиксин малоэффективен и очень часто приводит к серьезному повреждению почек.

На сегодняшний день полностью резистентные штаммы Клебсиелл – это обычное явление. По аналогии с MRSA, был введен акроним CRKP, т. е. карбапенем-резистентная Клебсиелла пневмонии^[6]. Эти бактерии практически непобедимы; умирает 40 % инфицированных. «Это очень серьезные инфекции. Вдобавок ко всему ситуацию усугубляет тот факт, что мы очень ограничены в выборе лечения», – сетует Аджун Шринивасан из Центра по контролю и профилактике заболеваний, расположенного в городе Атланта, штат Джорджия. Первые отдельные случаи инфицирования CRKP были зафиксированы в 1999 году в Нью-Джерси. А в 2010 году, как признается Шринивасан, «сообщения о заболевших начинают поступать со всей страны» (4).

Серьезная вспышка инфекции, вызванной CRKP, случилась в марте 2010 года в Южной Калифорнии (еще одна произошла в марте 2011 года в Лос-Анджелесе, как раз когда я заканчивал работу над рукописью). Брэд Спеллберг от лица Лос-Анджелесского биомедицинского исследовательского института (Los Angeles Biomedical Research Institute), что вблизи города Торранс, штат Калифорния, прямо заявляет: «В ближайшие десять лет у нас не будет доступных средств, способных одолеть эту бактерию… На данный момент лечения инфекции, вызванной CRKP, не существует, и его появления пока не предвидится» (5).

То же самое говорит Нил Фишман из Американского общества эпидемиологии здравоохранения (Society for Healthcare Epidemiology of America): «Лекарства последней надежды у нас больше нет» (6).

Не меньшую опасность представляют панрезистентные псевдомонады (Pseudomonas) и ацинетобактеры (Acinetobacter). У псевдомонад также начинает вырабатываться устойчивость к карбапенемам; сегодня эту бактерию можно победить только с помощью полимиксинов. Ацинетобактеры, кишечная палочка и клебсиеллы делятся друг с другом новым полезным геном NDM-1, который делает их неуязвимыми перед лицом многих антибиотиков, в том числе карбапенемов. «Это просто ужасно, – признается Тимоти Уолш, микробиолог и специалист по резистентным бактериям из Кардиффского университета. – В разработке нет ни одного антибиотика, активного против энтеробактерий, вырабатывающих фермент NDM-1. Ближайшие десять лет или около того обещают стать для нас настоящим испытанием» (7).

Отныне с трудом поддаются лечению и энтерококковые инфекции. Вот что пишет Джордж Элиопулос, врач инфекционного отделения Медицинского центра Бет-Изрейел (Beth Israel Deaconess Medical Center) в Бостоне, штат Массачусетс:

«Как ни прискорбно, но в последние годы энтерококки, устойчивые к действию многих антибактериальных агентов, стали все сильнее превалировать во внутрибольничном пространстве… Больше половины энтерококковых изолятов оказались устойчивы к тетрациклину, левофлоксацину и комбинации антибиотиков хинупристин-дальфопристин; 28 % устойчивы к ампициллину; и примерно 20 % не восприимчивы к ванкомицину. Что касается устойчивости к ванкомицину, то американские врачи, работающие в отделениях интенсивной терапии, сообщают о более угрожающих цифрах. Ген резистентности к ванкомицину, вначале появившийся у энтерококков, сейчас обнаруживается у некоторых клинических изолятов Золотистого стафилококка (S. aureus). Это подтверждает опасение специалистов, высказанное более десяти лет назад. Уже тогда они предупреждали, что ванкомицин-резистентный энтерококк может послужить источником генов, которые обеспечат стафилококкам устойчивость к гликопептидам – базовым антибиотикам, использующимся для лечения инфекций, вызванных метициллин-резистентными штаммами (MRSA) (8).

На данный момент для борьбы с этими резистентными штаммами не разрабатывается ни одного антибиотика. Последним достижением стал тигециклин, но он появился на рынке в далеком 2005 году. Тигециклин не действует на резистентных псевдомонад, зато активен против резистентных штаммов ацинетобактеров. На сегодняшний день с ацинетобактерами может справиться только этот антибиотик и его более опасный предшественник полимиксин. Хотя должен признаться, что полимиксин уже начинает сталкиваться с устойчивыми к нему формами этой коварной бактерии. Та же учесть ждет и тигециклин.