Почему возникает аллергия?

Сегодня мировое научное сообщество придерживается мнения, что склонность к аллергии генетически предопределена. [27, 80, 239] Помимо носительства определенных генов, исследователи все больше внимания уделяют роли окружающей среды в их активации.

Существует такое понятие, как эпигенетические факторы – это факторы окружающей среды, которые влияют на активность тех или иных генов. Запуск генов, отвечающих за аллергический тип иммунного ответа, определяется эпигенетическими факторами, с которыми встречается человек в течение своей жизни, но особенно важно то, как протекает его раннее детство. Как он родился, были ли это естественные роды или кесарево сечение, как он питается, было ли в его жизни грудное вскармливание, насколько часто в его жизни используются антибиотики и антисептики, насколько часто и активно в его доме проводится уборка, бывает ли он на природе, встречается ли с животными – все это способно так или иначе влиять на экспрессию генов и активность разных отделов иммунной системы, повышая или снижая вероятность развития аллергии. Под окружающей средой в данном случае мы понимаем очень многое: бактерии, вирусы, грибы, паразиты, которые взаимодействуют с нашим организмом за счет продуктов своей жизнедеятельности, наше питание и даже то, чем мы дышим. [23, 250]

На сегодняшний день ученые пришли к выводу, что существуют факторы, способствующие развитию аллергии:

• скудная микрофлора;

• активное и пассивное курение;

• вдыхание продуктов сгорания топлива и других аэрополлютантов;

• употребление продуктов с высокой степенью переработки (highly processed food).

Снижают же риски развития аллергии следующие факторы (рис. 2):

• разнообразная микрофлора;

• употребление достаточного количества полиненасыщенных жирных кислот (в частности, омега-3-жирных кислот);

• грудное вскармливание – за счет регуляторного действия некоторых компонентов грудного молока. [145, 189]

Рис. 2. Факторы, снижающие риски развития аллергии (слева) и повышающие их (справа)

Можно ли сказать, что распространенность пищевой аллергии растет?

В целом мы действительно можем говорить о росте частоты аллергических заболеваний. [239, 285, 311] Кроме того, некоторые исследования показывают, что в разных странах возрастает частота пищевой аллергии в детском возрасте. Так, в 2011 году был опубликован обзор, в котором авторы показали, что в Австралии частота обращений к врачу по поводу пищевой аллергии у детей дошкольного возраста десятикратно возросла за десятилетний период. [251] Кроме этого, в три раза чаще в больницы стали поступать дети с анафилаксией, вызванной пищевыми аллергенами. [251] В США данные о возможном росте частоты пищевой аллергии были получены при изучении частоты пищевой аллергии на орехи и кунжут на основании самодиагностики. По данным исследователей с 1997 по 2008 год, частота обращений к врачу по поводу такой аллергии возросла в три раза. [285] В Великобритании отметили рост пищевой аллергии среди детей, родившихся между 2008 и 2012 годами (7,3–7,5 %), по сравнению с детьми, родившимися между 2005 и 2007 годами (3,5 %). Похожие результаты были получены в азиатских странах. Так, в Китае в период с 1990 по 2009 год частота случаев пищевой аллергии, подтвержденных провокационными пробами, выросла с 3,5 до 7,7 %. [36]

Скорее всего, этот рост связан с глобальными изменениями нашего образа жизни: урбанизация приводит к тому, что факторы, повышающие риски развития аллергии, чаще действуют на нас. Этот феномен описывает гигиеническая концепция развития аллергии. [163, 191, 300]

Гигиеническая теория – это одна из наиболее известных концепций, согласно которой мы «расплачиваемся» повышением распространенности аллергии за городской образ жизни. Так, например, одно из эпидемиологических исследований, проведенных в Польше, показало, что после вступления Польши в Евросоюз на фоне активной урбанизации стала расти распространенность аллергических заболеваний среди детей и взрослых. [294] Применение антибиотиков, повышенная «стерильность» пространства, ограничение контакта с животными, редкие поездки на природу и уменьшение возможности контакта ребенка с почвой – факторы, вероятно, повышающие частоту развития аллергических заболеваний. [28, 42, 101, 104, 156, 239]

Как это работает? При чем тут животные?

Посредниками между генами, участвующими в работе иммунной системы, разными клетками иммунной системы, активность которых определяет тип иммунного ответа (склонный к аллергии или склонный к толерантности), и всеми этими особенностями окружающей среды становятся бактерии. Как оказалось, совокупность микроорганизмов, заселяющих нашу кожу и слизистые оболочки, наша микробиота, в процессе своей жизнедеятельности вырабатывает разные вещества, которые активно взаимодействуют с клетками нашей иммунной системы и направляют ее в «правильное» русло. Кроме того, продукты жизнедеятельности бактерий способны проникать внутрь клеток и взаимодействовать непосредственно с нашей ДНК, влияя на экспрессию генов, отвечающих за склонность к развитию аллергии (рис. 3). [28]

Рис. 3. Бактерии – посредники между воздействиями окружающей среды и иммунной системой

В исследованиях было показано, что более скудный набор бактерий, заселяющих наш организм, вероятно, способствует развитию аллергии, а более разнообразный – снижает риски ее развития. Вероятно, это одна из причин, по которой в эру антибиотиков и эпоху урбанизации частота аллергических реакций стала расти.

Как ученые это поняли? Есть несколько крупных исследований, на которых основывается гигиеническая теория. Так, в 2001 году были опубликованы результаты исследования PASTURE (Protection against Allergy STUdy in Rural Environments – Исследование защиты от аллергии в фермерской среде), которое было проведено в Германии, Австрии и Швейцарии. [266] В нем участвовало больше 3000 человек, включавших в себя фермерских и случайным образом выбранных нефермерских детей. В ходе этого исследования было выявлено, что среди тех, кто живет на ферме, в несколько раз реже встречались аллергические заболевания и астма. Исследователи предположили, что факторами, защищающими от развития аллергии, могли быть контакты с животными и употребление непастеризованного молока.

Еще одно известное исследование было посвящено сравнению частоты аллергических заболеваний среди жителей финской и российской Карелии (его так и называют – Карельское исследование). [136, 183] Почему были выбраны именно эти группы? Дело в том, что население обоих регионов находится в схожих климатических условиях, то есть набор аллергенов, влияющих на обе группы, примерно один и тот же. Кроме того, значительная часть населения имеет общих предков, поэтому можно сказать, что они генетически схожи и генетический груз (носительство тех или иных генов, включая те, которые отвечают за аллергию) у них тоже похож.

В ходе исследования выяснилось, что среди финнов аллергические заболевания встречаются значительно чаще, чем среди российского населения Карелии. C 1998 по 2008 год частота аллергических заболеваний среди жителей финской Карелии значительно возросла, в то время как на российской аналогичной территории она осталась неизменной. С чем это может быть связано? Чем отличаются эти две группы участников исследования? Дело в том, что на финской территории Карелии преобладает городское население, в то время как на российской части – сельское со всеми особенностями загородного образа жизни: дети живут в значительно менее «стерильной» среде, контактируют с животными с первых лет жизни, больше времени, по сравнению с городскими жителями, проводят на улице в непосредственном контакте с почвой (и ее бактериями) (рис. 4).

Это исследование показало, что сельский образ жизни может защищать или, по крайней мере, снижать вероятность развития аллергии.

Рис. 4. Карельское исследование

Еще одно известное исследование, в ходе которого ученые попытались разобраться, как именно сельский образ жизни, или «фермерский эффект» (farm effect), способен защищать нас от развития аллергии, – сравнение частоты развития аллергических заболеваний среди амишей и гуттеритов. [231, 297] Почему выбрали именно эти группы людей для сравнения? Амиши и гуттериты – это закрытые религиозные сообщества на территории США, которые ведут сельское хозяйство, но при этом отличаются своим образом жизни. Среди амишей принято разводить крупный и мелкий рогатый скот, заводить домашних животных. Кроме этого, сельское хозяйство они ведут преимущественно вручную (то есть больше контактируют с почвой). Помимо прочего, так или иначе среди амишей принято участие детей в сельском хозяйстве с юного возраста. Гуттериты значительно реже заводят животных, дети чаще вовлекаются в совместный со взрослыми труд ближе к подростковому возрасту, и для сельскохозяйственных нужд активно используются машины.

Рис. 5. Ребенок амишей

Сравнивая две эти группы, ученые заметили, что среди амишей частота аллергических заболеваний значительно меньше по сравнению с гуттеритами. Что же именно играет такую важную роль в жизни амишей, что защищает их от развития аллергии? Дети амишей с первых лет постоянно контактируют с разными животными, кошки и собаки вхожи в их дома, и их кожа регулярно контактирует с почвой. Гуттериты при этом гораздо меньше контактируют с животными в детстве: и со скотом, и с кошками, и с собаками. Кроме того, когда детей-гуттеритов взрослые привлекают к совместной работе на ниве сельского хозяйства, они активно используют машинный труд и меньше работают руками по сравнению с амишами, то есть меньше контактируют с почвой.

Ученые предположили, что образ жизни амишей способствует заселению их кожи и слизистых оболочек разнообразными микроорганизмами (возможно, какими-то специфическими), которые играют роль в регуляции работы иммунной системы и снижают тем самым риски развития аллергии.

Чтобы подтвердить эту версию, в ходе того же исследования ученые провели оригинальный эксперимент: они собрали пыль в домах амишей и гуттеритов, взяли мышек, генетически склонных к аллергии, стерилизовали их кишечник и заселили пылью, после чего спровоцировали у них развитие аллергических заболеваний. Почему выбрали именно пыль? Состав нашей домашней пыли очень сложен, туда, помимо разных бытовых компонентов, входят и фрагменты нашей еды, и продукты жизнедеятельности животных, которые живут в доме и рядом с ним, и самые разные бактерии. Количество бактерий, конечно, может зависеть от того, насколько активно мы убираем, но их набор напрямую зависит от того, живут ли в доме (или рядом с ним) животные.

Итак, в ходе исследования две группы мышей были заселены разными наборами бактерий – из домов любителей животных амишей и относящихся к ним более прохладно гуттеритов. Что получилось? Как вы уже, наверное, догадались, в результате у мышей, в кишечнике которых находились бактерии из домашней пыли гуттеритов, гораздо чаще развивалась аллергия, чем у мышей с бактериями амишей. Ученые сравнили бактериальный состав пыли и установили, что домашние животные за счет своей микрофлоры обогащают пыль некоторыми видами микробов. В ходе этого и других исследований ученые пришли к выводу, что, вероятно, более разнообразная с точки зрения видов микроорганизмов среда обеспечивает более разнообразную микрофлору у человека. За счет продуктов своей жизнедеятельности микробы, по всей видимости, оказывают регуляторное воздействие на экспрессию генов и на работу клеток иммунной системы, в результате чего у человека преобладает «антиаллергический» тип иммунного ответа. [163, 191, 231, 266]

Неожиданный аспект гигиенической теории для российского читателя – это роль гельминтов в регуляции работы иммунной системы. Как показали исследования, гельминтозы, вероятно, имеют антиаллергический эффект за счет взаимодействия с нашей иммунной системой. В эпидемиологических исследованиях было показано, что частота аллергических заболеваний в западных развитых странах, где паразитарные инфекции встречаются реже, гораздо выше по сравнению с развивающимися странами, в которых паразиты значительно больше распространены. [191, 262, 350] Одно из крупных исследований показало, что, возможно, регуляторное воздействие гельминтов на иммунную систему будущего ребенка может начинаться еще во время беременности. В ходе исследования заметили, что среди детей, мамы которых получали лечение от паразитарных инфекций в ходе беременности, впоследствии чаще встречались аллергические заболевания. [212] Дальнейшие исследования на примере аскарид подтвердили, что продукты жизнедеятельности паразитов обладают иммунорегуляторным действием и, возможно, способны подавлять аллергический тип иммунного ответа, влияя на ключевые гены, отвечающие за его развитие. [41]