АСПЕРГИЛЛЕЗ

Шифр МКБ-10. В44 – аспергиллез.

Определение. Инвазивный аспергиллез – обусловленнный Aspergillus spp. оппортунистический микоз, для которого характерно поражение легких или придаточных пазух носа и, вследствие гематогенной диссеминации, ЦНС и внутренних органов.

Эпидемиология. Инвазивный аспергиллез наиболее часто развивается у онкогематологических больных (острый лейкоз, алло-ТГСК) и пациентов с первичными иммунодефицитами (хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) и пр.). В ОРИТ частота инвазивного аспергиллеза составляет 0,3 – 4 % (получающие глюкокортикостероиды (ГКС) пациенты с респираторным дистресс-синдромом, острой печеночной недостаточности (ОПН), распространенными ожогами, тяжелой бактериальной инфекцией и пр.). У иммунокомпетентных больных вспышки внутрибольничного инвазивного аспергиллеза могут быть связаны с высокой концентрацией конидий Aspergillus spp. в воздухе при проведении ремонта, поражении этими грибами системы вентиляции, водоснабжения и пр.

Этиология. Основные возбудители — A. fumigatus (40 – 70 %), A. flavus (10 – 25 %) и A. niger (10 – 20 %), другие (A. terreus, A. nidulans и пр.) встречаются реже. Возбудители аспергиллеза чувствительны к вориконазолу, итраконазолу и каспофунгину, резистентны к флуконазолу и кетоконазолу. К амфотерицину В чувствительны A. fumigatus, A. flavus и A. niger, могут быть резистентны A. terreus и A. nidulans. Приобретенная резистентность развивается редко, при длительном применении азольных антимикотиков.

Патогенез. Возбудители аспергиллеза распространены повсеместно, их выявляют в почве, пыли, гниющих растениях, компонентах зданий, системе вентиляции и водоснабжения, пищевых продуктах (специи, чай, фрукты и пр.), на домашних растениях и цветах. Описана контаминация медицинских инструментов (ИВЛ, небулайзеры и пр.). Инфицирование обычно происходит при ингаляции конидий Aspergillus spp. с вдыхаемым воздухом, другие пути инфицирования (пищевой, травматическая имплантация возбудителя, при ожогах и пр.) имеют меньшее значение. Факторы риска: длительная нейтропения (количество нейтрофилов в периферической крови < 500 клеток/мм³ на протяжении > 10 дней) в период диагностики или в предыдущие 60 дней; длительное (> 3 нед.) использование системных глюкокортикостероидов (преднизолон > 0,3 мг/кг/сут) в течение 60 дней перед диагностикой; недавнее или текущее использование иммуносупрессоров (циклоспорин А, алемтузумаб и пр.); реакция «трансплантант против хозяина» (РТПХ) и цитомегаловирусная инфекция у реципиентов трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТКСК); первичные иммунодефициты; синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); контаминация больничных, жилых и производственных помещений Aspergillus spp.

Симптомы и течение. Продолжительность ИП не определена. У некоторых пациентов до появления клинических признаков инвазивного аспергиллеза выявляют поверхностную колонизацию Aspergillus spp. дыхательных путей и придаточных пазух носа. При инвазивном аспергиллезе первичное поражение легких выявляют у 80 – 98 % больных, придаточных пазух носа – у 2 – 10 %. Aspergillus spp. ангиотропны, способны проникать в сосуды и вызывать тромбозы, что приводит к частой (15 – 40 %) гематогенной диссеминации с поражением различных органов, например, головного мозга (3 – 20 %), кожи и подкожной клетчатки, костей, щитовидной железы, печени, почек и пр. У больных в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) клинические признаки инвазивного аспергиллеза легких неспецифичны. Рефрактерную к антибиотикам (Аб) лихорадку отмечают лишь у половины больных, типичные признаки ангиоинвазии, например кровохарканье или «плевральные» боли в груди, еще реже. Поэтому заболевание обычно диагностируют поздно, нередко посмертно.

Острый инвазивный аспергиллезный риносинусит составляет 2 – 10 % всех случаев инвазивного аспергиллеза. Ранние клинические признаки (повышение температуры тела, односторонние боли в области пораженной придаточной пазухи, появление темного отделяемого из носа) неспецифичны, их часто принимают за проявления бактериальной инфекции. Быстрое прогрессирование процесса приводит к появлению боли в области орбиты глаза, нарушению зрения, конъюнктивиту и отеку век, разрушению твердого и мягкого нёба с появлением черных струпьев. При поражении головного мозга развиваются головные боли, обмороки и нарушение сознания.

Гематогенная диссеминация является частым (15 – 40 %) осложнением прогрессирующего аспергиллеза у больных с тяжелой иммуносупрессией, при высокодозной терапии ГКС и пр. У таких пациентов гематогенная диссеминация происходит очень быстро, при этом могут поражаться буквально все органы и ткани (наиболее часто головной мозг, кожа и подкожная клетчатка, кости, кишечник и пр.). Летальность при диссеминированном аспергиллезе достигает 60 – 90 %.

Аспергиллез ЦНС характеризуется очень высокой летальностью (60 – 99 %), его нередко выявляют лишь посмертно. Обычно поражение ЦНС возникает в результате гематогенной диссеминации, а также распространения инфекции из придаточной пазухи или орбиты. Частота поражения ЦНС зависит от степени иммуносупрессии и у разных категорий больных варьирует от 3 до 20 %. Основными вариантами церебрального аспергиллеза являются абсцесс и кровоизлияние в вещество головного мозга, менингит развивается редко. Клинические проявления (головная боль, головокружение, тошнота и рвота, очаговые неврологические симптомы и нарушение сознания) неспецифичны.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Важнейшее условие успешного лечения инвазивного аспергиллеза – ранняя диагностика, которая нередко является трудной задачей. Основной метод выявления очагов поражения – КТ, серологической диагностики – определение галактоманнана в бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), сыворотке крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (Platelia Aspergillus, Bio-Rad), микробиологического подтверждения диагноза – микроскопия и посев респираторных субстратов. Рентгенологические признаки заболевания неспецифичны. При КТ легких характерный симптом «ореола» отмечают у 30 – 65 % больных. Примерно у половины пациентов выявляют очаги деструкции и полости в легких, но специфичность этих признаков невелика. У детей чаще, чем у взрослых, отмечают ложноположительные результаты теста Platelia Aspergillus, что может быть связано с применением некоторых антибактериальных лекарственных средств (ЛС) (например, пиперациллина/тазобактама), наличием галактоманнана в продуктах питания (крупа, макароны), а также перекрестными реакциями с экзоантигенами бактерий и других микромицетов. Ложноотрицательные результаты могут быть связаны с профилактическим или эмпирическим применением противогрибковых препаратов. При микроскопии мокроты, БАЛ и биопсийного материала септированного мицелия, ветвящегося под углом 45°. Эффективность микроскопического исследования увеличивается после обработки респираторных субстратов калькофлюором белым. Следует отметить, что даже при диссеминированном аспергиллезе возбудитель очень редко выделяют при посеве крови. Аспергиллез ЦНС необходимо исключить во всех случаях появления необъясненной неврологической симптоматики у пациентов с инвазивным аспергиллезом другой локализации. Диагностическое значение высокого уровня фибриногена (> 6,0 г/л) и прокальцитонина в сыворотке крови не определено. Повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) неспецифично.

Лечение инвазивного аспергиллеза легких состоит из антифунгальной терапии, устранения или снижения выраженности факторов риска и хирургического удаления пораженных тканей. При выявлении диагностических признаков инвазивного аспергиллеза лечение должно быть начато незамедлительно. Обычно начинают применение вориконазола внутривенно (в/в), при стабильном состоянии пациента возможно использование перорально (п/o) формы препарата (у детей (2 – 12 лет) внутривенно – 7 мг/кг 2 раза в сутки; перорально: 0,2 г 2 раза в сутки; старше 12 лет – внутривенно 6 мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем 4 мг/кг/сут в 2 введения или п/о 800 мг в 2 приема в 1-й день, затем 400 мг/сут в 2 приема). При использовании вориконазола необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий. Например, при назначении вориконазола следует отменить рифампицин или другие индукторы ферментов цитохрома Р450, поскольку в этих случаях терапевтическая концентрация вориконазола в плазме и тканях обычно не достигается. Оценку эффекта антифунгальной терапии при отсутствии быстрого ухудшения состояния следует проводить на 4 – 7 сут. При неэффективности начального лечения следует исключить другие микозы (зигомикоз), резистентность Aspergillus spp., взаимодействия с другими ЛС, а также особенности фармакокинетики вориконазола (определение концентрации препарата в сыворотке крови). В этих случаях назначают вориконазол, если его не применяли ранее, а также альтернативные препараты (каспофунгин в/в 70 мг/м² в первый день, затем по 50 мг/м²/сут; липидный комплекс амфотерицина В в/в 5 мг/кг/сут) или комбинации антимикотиков с разными механизмами действия (каспофунгин в сочетании с вориконазолом или липидным комплексом амфотерицина В). Применение амфотерицина В (в/в 1 – 1,5 мг/кг/сут) ограничивают недостаточная эффективность, дозозависимая нефротоксичность и инфузионные реакции. Антифунгальную терапию продолжают до исчезновения клинических признаков заболевания, эрадикации возбудителя из очага инфекции, купирования или стабилизации радиологических признаков, а также завершения периода нейтропении. Средняя продолжительность лечения до стабилизации состояния больного составляет 20 дней, достижения полной ремиссии – 60 – 90 дней. Однако у больных с сохраняющейся иммуносупрессией необходимо более длительное лечение. Устранение или снижение выраженности факторов риска достигается успешным лечением основного заболевания, коррекцией нейтропении, а также отменой или снижением дозы ГКС или иммуносупрессоров и пр. Эффективность различных «иммуномодуляторов» в РКИ не установлена. Основным показанием для хирургического лечения, лобэктомии или резекции пораженного участка легкого, является высокий риск легочного кровотечения (выраженное кровохарканье, расположение очагов поражения вблизи крупных сосудов).

Прогноз. Летальность при инвазивном аспергиллезе составляет 38 – 97 %, в зависимости от адекватности лечения, распространенности или локализации аспергиллеза, а также тяжести «фонового» заболевания и выраженности иммуносупрессии. Без лечения инвазивный аспергиллез практически всегда заканчивается летальным исходом в течение 1 – 4 нед. после начала заболевания. Прогностически неблагоприятными являются неконтролируемое основное заболевание, применение высоких доз ГКС перед выявлением аспергиллеза, а также сохранение иммуносупрессии и нейтропении после начала лечения.

Профилактика и мероприятия в очаге. От человека к человеку аспергиллез обычно не передается, описаны единичные случаи заражения иммуноскомпрометированных пациентов от больных с распространенным наружным поражением кожи и мягких тканей. В гематологических отделениях необходимо обеспечить эффективную очистку воздуха («НЕРА» – фильтры и пр.). Первичную антифунгальную профилактику проводят больным острым миелоидным лейкозом в периоде нейтропении, реципиентам алло-ТГСК в периодей нейтропении и РТПХ, а также пациентам с хронической гранулематозной болезнью. При возникновении вспышек внутрибольничного аспергиллеза необходимо проведение микологического обследования больничных помещений, системы вентиляции и пр.

Правила выписки пациентов. Выписка пациентов осуществляется после выздоровления.

Диспансеризация. Осуществляется врачом микологом, гематологом и иммунологом, в зависимости от фоновой патологии. Продолжительность и кратность определяет выраженность иммунодефицита. Лабораторное и КТ обследование проводится дифференцированно с учетом имеющихся клинических проявлений.