Американский невропатолог М. Уокер (1934) выявила сходство клинической картины миастении с симптомами частичного отравления ядом кураре. Кураре вызывал быстрый паралич поперечно-полосатых мышц и диафрагмы, что приводило к остановке дыхания и смерти животных, за которыми охотились индейцы, применявшие отравленные стрелы. Частичная блокада нервно-мышечной передачи наступала и у людей, случайно или преднамеренно раненных стрелами, покрытыми этим ядом.

Рис. 2. Схематическое изображение нервно-мышечного соединения (по: Drachman D. B., 1998):

П – пузырьки с медиатором; М – митохондрии; СМ – складки ПСМ

М. Уокер наблюдала улучшение состояния таких пострадавших после введения им АХЭП физостигмина (эзерина). Предположив сходство клинической картины, этиологии и патогенеза параличей у отравленных кураре и у больных миастенией, М. Уокер получила «драматический эффект» в виде значительного улучшения состояния больных миастенией после введения физостигмина. Убедившись в отчетливом терапевтическом эффекте, М. Уокер пришла к выводу о гуморальном происхождении миастенического симптомокомплекса. Она считала, что мышцы больных миастенией при сокращении выделяют в кровь патологический продукт обмена, действующий аналогично яду кураре и блокирующий нервно-мышечную передачу.

Некоторые авторы предполагали, что это патологическое вещество продуцируется ВЖ. Очевидно, что в этом случае миастенические расстройства обусловлены конкурентной постсинаптической блокадой. С этого момента резко улучшились состояние и перспективы изучения больных миастенией.

В настоящее время установлено, что нарушение нервно-мышечной передачи при миастении выражается в конкурентной курареподобной блокаде в результате недостатка деполяризации ПСМ. При этом типе блокады рецептивная субстанция синапса становится невосприимчивой или заблокированной в отношении действия (контакта) ацетилхолина (АХ). Эта субстанция конкурентно связана с аутоагрессивными АТ к АХР. АХ оказывается недоступным для преодоления этой блокады. АХЭП связывают фермент ацетилхолинэстеразу (АХЭ), разрушающую избыток АХ. В результате АХ накапливается в области синапса в количестве, достаточном для преодоления блокады. Схематическое изображение нервно-мышечного соединения представлено на рис. 2.

Рис. 3. Строение ацетилхолинового рецептора

АХР – основные поражаемые мишени при миастении, могут рассматриваться как преобразователи сигнала (Hucho F., 1992), функцией которых является передача внеклеточных сигналов внутрь клетки. Для АХР лигандом является нейромедиатор АХ, под действием которого происходит деполяризация плазматической мембраны. АХР принадлежит к суперсемейству лигандуправляемых ионных каналов (рис. 3). Этот рецептор состоит из пяти субъединиц, аминокислотная последовательность которых установлена на основании клонирования и секвенирования к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) в 80-х годах прошлого века в лабораториях M. Noda и соавт. (1982, 1983), T. Claudio и соавт. (1983).

Нейрональные АХР локализованы пост-, пери-, экстра- и пресинаптически и могут являться мишенями при некоторых заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) (Lindstrom J., 1997). Наличие в сыворотке крови АТ к некоторым нейрональным субъединицам выявлено у пациентов с болезнями Альцгеймера, Паркинсона, миастеническим синдромом Ламберта – Итона (Lindstrom J., 1996, 2000), а также миастенией и миастенией с тимомой (Li-Z. [et al.], 1997; Balestra B. [et al.], 2000).

Мышечный эмбриональный АХР имеет g-субъединицу, которая у взрослых заменяется на e-субъединицу (Vincent А., 1988).

При миастении в сыворотке крови присутствуют АТ к различным холинергическим лигандам, преимущественно к АХ. При этом концентрация антиаАХ-АТ повышается уже в дебюте заболевания и остается измененной на всем протяжении, что может являться дополнительным маркером миастении в любом возрасте, при различном характере течения и степени тяжести, в любую фазу патогенеза (Шутов А. А., 1999).

Результаты исследований, проведенных Б. В. Долго-Сабуровым (1998), показали, что количество АТ к АХ коррелирует с содержанием АТ к н-ХР, что позволяет рассматривать их в качестве иммунологического маркера миастении.

При миастении выявляются аутоАТ к АХР, нуклеотидам, антигенам поперечно-полосатых мышц, других органов и тканей (Зайратьянц О. В. [и др.], 1990). Было также доказано присутствие АТ к поперечно-полосатым мышцам и АХР только при наличии тимом, ассоциированных с симптомами миастении (Ohta М. [et al.], 1991). В публикациях последних лет обращают на себя внимание исследования АТ к ДНК при генерализованной и локальной формах миастении (Zhmurko V. А., 1999).

Ряд авторов считают, что наибольшее значение имеют именно АТ к АХР (Лайсек Р. П., Барчи Р. Л., 1984; Кузин М. И., Гехт Б. М., 1996). Они обнаруживаются у 75–90 % больных с генерализованной миастенией (ГМ) и у 60 % больных с глазной формой миастении (Viсnеnt А., Nеwsоn-Dаvis J., 1985; Роurmаnd R., 1997).

Возможно, что АТ к АХР могут не только взаимодействовать с рецепторами холинергического синапса, но и запускать аутоиммунные процессы, связанные с активацией сенсибилизированных к АХ иммунокомпетентных клеток, ведущие к выработке АТ к самому медиатору (Шутов А. А. [и др.], 1999).

Однако некоторые авторы обращают внимание на отсутствие корреляции между титром АТ класса IgG к холинорецепторам и тяжестью заболевания (Monnier V. М., Fulpius В. W., 1977).

В связи с повышением общего содержания иммуноглобулинов и IgG у больных миастенией создаются условия для индукции перекисного окисления липидов вследствие взаимодействия иммуноглобулинов с клеточными мембранами, что приводит к усилению супероксидзависимых процессов (Шабанова Л. Ф., Сиротина В. В. [и др.], 1989).

Патогенетическую роль АТ доказывает развитие экспериментальной аутоиммунной миастении у животных, иммунизированных сывороткой крови и лимфоцитами больных миастенией (Wang Z. [et al.], 2000). При этом происходит сенсибилизация СD4⁺-клеток и появление в крови подопытных животных высокоаффинных IgG, реагирующих с мышечными АХР (Bellone M. [et al.], 1993; Karachunski P. I. [et al.], 2000). Кроме этого, IgG, проникая через плаценту, способны вызвать миастению у новорожденных (Vincent A. [et al.], 1998).

Многие исследователи сообщают о клинической неоднородности, большом полиморфизме и разбросе данных в отношении показателей иммунитета при миастении. С одной стороны, возможно, что одним из факторов, определяющих разнообразие клинических проявлений и течение этого заболевания, является различие антигенных мишеней на разных стадиях болезни (Завалишин И. А. [и др.], 2000). С другой стороны, клинический полиморфизм может быть связан с различиями в каталитической активности IgG.

В последнее время интенсивно изучается новая функция АТ и иммуноглобулинов – их способность ускорять различные биохимические превращения (Генералов И. И. [и др.], 1998; Габибов А. Г. 2000; Сидорская Е. В. [и др.], 2000; Генералов И. И., 2002; Рaul S., 1996; Kulberg A. Ya., 1999). Выяснилось, что в определенных условиях иммуноглобулины могут выступать в роли биологических катализаторов – абзимов (antibody + enzyme), а проявляемая ими активность была названа абзимной.

До настоящего времени абзимная активность IgG при миастении не изучалась.

Индивидуальные особенности проявлений миастении (характер течения заболевания, распределения мышечной слабости, реакция на различные виды лечения и др.) могут быть связаны с каталитической активностью специфических АТ.

Предполагается, что появление в организме при миастении АТ, обладающих различной каталитической активностью, указывает, с одной стороны, на наличие аутоиммунного заболевания (диагностическая значимость), а с другой – проливает свет на их роль как специфического агента, который модифицирует метаболические процессы, протекающие в синапсе.

Результаты исследований, проведенных В. Б. Ланцовой и Е. К. Сепп (2002), позволили установить, что в результате поликлонального аутоиммунного ответа в сыворотке крови больных миастенией появляются Ig, обладающие каталитической активностью, которая связана, вероятно, либо с появлением у них аминокислотных последовательностей, характерных для каталитических центров ферментов, либо с конформационно-подобными феноменами.

Существующее в течение 50 лет предположение о том, что одной из причин заболевания миастенией может быть инфекционный агент, подтверждается новыми данными о развитии аутоиммунного процесса в ответ на инфицирование по типу молекулярной мимикрии с образованием высокоаффинных аутоАТ, обладающих абзимной активностью. Возможный механизм возникновения абзимной активности приведен на схеме 1.

Схема 1. Возможные механизмы образования каталитической активности IgG

И. А. Завалишин и соавт. (2000) приводят данные о наличии 129 вирусных и бактериальных пептидов, сходных со структурой участка 85–99 основного белка миелина. Вполне возможно, что внешний агент (вирус или паразит), вызвав образование АТ, несущих общий перекрестно реагирующий с рецепторами аутореактивных Т- и В-клеток идиотип, способен провоцировать аутоиммунный ответ. Если закодированные в геноме гамет идиотипы аутоАТ генерируют целый спектр антиидиотипов, реагирующих с экзогенными антигенами, то можно предположить, что АТ, образующиеся в ответ на инфекцию, взаимодействуют с соответствующим идиотипом на поверхности аутореактивного лимфоцита. Например, один из гибридов, полученный из лимфоцитов больного миастенией, секретировал антиидиотип к аутоАТ против АХР. Эти антиидиотипы, как обнаружилось, реагируют с 1,3-декстраном, представляющим собой продукт бактериальной природы (Роит А., 1991).

Установлено, что для больных миастенией на фоне тимомы более характерно наличие АТ к кальциевым каналам скелетных мышц – рианодиновые АТ-RyR (Mygland A., Vincent A. [et al.], 2000; Romi F. [et al.], 2000). Рианодиновые рецепторы кальциевых каналов участвуют в механизме сокращения поперечно-полосатых мышц. Эти рецепторы относятся к хемовозбудимым каналам, лигандом которых является кофеин. Появление у больных миастенией с тимомой АТ к RyR ряд авторов рассматривают как признак злокачественного течения миастенического процесса (Mygland A. [et al.], 1994; Kusner L. L. [et al.], 1998).

В работах последних лет имеются сведения об обнаружении у больных миастенией в сочетании с тимомой АТ к RyR скелетных мышц, титр которых коррелирует с проявлениями болезни и смертностью (Kusner L. L. [et al.], 1998). Содержание RyR-АТ положительно коррелировало с тяжестью миастенического процесса (Skeie G. O. [et al.], 1998).

Таким образом, обнаружение аутоАТ в повышенных титрах является не только доказательством аутоиммунного процесса, но и свидетельством нарушения механизмов ауторегуляции в иммунной системе.

Миастения нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, что, по мнению ряда авторов, подтверждает роль нарушений механизмов контроля над иммунитетом при миастении.