Поражения различных систем организма, возникающие при систематическом употреблении этилового алкоголя

Первичный контакт яда с организмом человека происходит на уровне ЖКТ, однако то действие, которое алкоголь оказывает на человека, к нему привычного, принципиально отличается от того действия, которое испытывают люди непьющие или мало употребляющие спиртные напитки. Это умозаключение было впервые высказано J. Pringsheim (1908), который показал, что у алкоголиков спиртные напитки всасываются и разрушаются быстрее, чем это происходит у непьющих людей. Это была одна из первых попыток, предложенных для объяснения явления толерантности к алкоголю, и в те годы было трудно предположить, какие глубокие нарушения гомеостаза у пьющего человека скрываются под вершиной этого «айсберга».

Все изменения, возникающие в органах при хронической интоксикации этанолом, взаимосвязаны друг с другом и происходят из-за действия этилового алкоголя на мембраны, рецепторы и обмен веществ, протекающий в клетках. Между тем в каждой физиологической системе имеются особенности этих изменений, обусловленные выполняемой ею функцией.

Действие на ЖКТ

Здесь следует выделить два фактора, которые влияют на токсикодинамику этанола при хронической интоксикации. В желудке начинается пресистемный метаболизм этанола (его разрушение алкогольдегидрогеназой, которая вырабатывается микробной флорой желудка) и всасывание этанола и ацетоальдегида.

При гастрите и язвенной болезни активность алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка увеличена, поэтому у таких лиц прием спиртного сопровождается усилением образования ацетальдегида. Могут возникать осложнения, связанные с его действием (лактацидемия, ацетатемия, выраженные вегетативные реакции, тяжелые алкогольтетурамовые реакции, возможно, и более быстрое развитие привыкания).

Заболевания желудка (болезнь Мэллори – Вейса, синдром Рэндю – Ослера, состояния после его резекции) снижают активность алкогольдегидрогеназы и интенсивность пресистемного метаболизма этанола. В результате эффект опьянения происходит от меньших количеств спиртного.

Препараты, угнетающие активность алкогольдегидрогеназы желудка (аспирин, парацетамол, Н-2-гистаминоблокаторы), замедляют биотрансформацию этанола и снижают токсическое действие, обусловленное ацетальдегидом, однако способствуют усилению опьянения.

Средние показатели активности алкогольдегидрогеназы у женщин вдвое ниже по сравнению с мужчинами. Поэтому при потреблении одинаковых количеств спиртного в плазме крови женщин концентрация этанола нарастает быстрее (иными словами, женщины пьянеют быстрее мужчин).

Частый прямой контакт этанола со слизистыми оболочками желудка, тощей и тонкой кишки вызывает в них дистрофические процессы: отек клеточных элементов, эксфолиацию, нарушение микроциркуляции, атрофию слизистых оболочек и образование язв. Эрозивный гастрит часто является причиной кровотечений из верхних отделов ЖКТ, которые возникают у 20 % хронических алкоголиков (Lawrence et al., 1996). Наиболее уязвимы дистальная часть 12-перстной кишки и проксимальная часть тощей кишки, поскольку в этих отделах равновесные концентрации этанола (в разделах кровь/ткань) удерживаются более длительно, по сравнению с другими отделами кишечника. Морфологические изменения слизистой оболочки сопровождаются нарушением пристеночного пищеварения, всасывания глюкозы, тиамина, фолиевой кислоты, цианкобаламина и, особенно, метионина, что является долнительным фактором в нарушении обмена веществ и развитии осложнений алкоголизма.

В указанных отделах кишечника локализованы гипофиз-независимые нейроэндокринные клетки, секретирующие в кровь вещества, аналоги которых в головном мозге выполняют медиаторные и другие функции. При иммунохимической оценке секреторной активности биоптатов дистального отдела нисходящей части 12-перстной кишки у здоровых непьющих добровольцев и пациентов с низким уровнем потребления спиртного (менее 40 г/неделю) была выявлена большая плотность рецепторов холецистокинина, галанина, ингибиторного пептида желудка, глюкагона, мотилина, нейропептида Y, питуитарного аденилатциклазо-стимулирующего пептида, секретина, серотонина, соматостатина, субстанции Р, ВИП-гормона, чем в биоптатах пьющих людей (Hauge et al., 2001).

Исследование механизмов химической зависимости по составляющим APUD-систему аутокоидам является весьма перспективным в силу доступности и возможности визуального, морфологического и гистохимического исследования этих отделов ЖКТ. Используя в качестве инструмента теорию тождества регуляторных систем «на входе и выходе» (в частности, холинореактивных систем (Денисенко П. П., 1982)) применительно к аутокоидам APUD-системы и рассматривая абстинентные синдромы, возникающие при отмене героина, клофелина, этанола, бета-адрено-блокаторов и т. д., в виде типовых патологических процессов, в рабочей гипотезе «о наркомании – болезни кишечника?» мы высказали предположение о возможной маркерной роли аутокоидов APUD-системы в установлении предрасположенности к действию наркотических веществ (Афанасьев В. В., с соавт., 1986).

Следует подчеркнуть, что всасывание этанола в желудке контролируется холинореактивными системами через М-холинорецепторы, причем участвуют в этом процессе все их подтипы, кроме М-1-рецепторов (Kinoshita, 2001).

При алкоголизации эрозируется слизистая оболочка желудка и тонкого кишечника. В совокупности с изменениями свертывающих свойств крови это обстоятельство может приводить к желудочно-кишечным кровотечениям.

Алкоголь также проявляет панкреатотоксическое действие. Обострение хронического панкреатита особенно часто возникает при приеме спиртного на фоне (или совместно) с лекарственными средствами, оказывающими панкреатотоксическое действие и при употреблении сахара («закусить конфеткой»).

Действие на ЦНС

Изменения в ЦНС являются следствием патохимических процессов, индуцированных систематическим приемом этилового алкоголя. Биохимические нарушения промежуточного, белкового и других видов обмена веществ, мембранотоксические эффекты, дисрегуляция рецепторного аппарата клеток и их ферментных систем, образование большого количества биологически агрессивных веществ в клетках ЦНС и их матриксе – играют роль в нейроадаптации нейронов головного мозга, нейрофармакологической сущностью которой является стойкое преобладание активности возбуждающих структур в ЦНС над тормозными, вплоть до глубокого угнетения функциональной активности послед них.

Исследованиями Э. А. Костандова с соавторами (1981) было установлено, что экспозиция этанолом сопровождается большим угнетением корковой активности правого полушария головного мозга. Авторы обратили внимание на сходство психопатологической продукции, возникающей при очаговых органических поражениях правого полушария головного мозга и хронической алкоголизации, таких как беззаботность, беспечность, благодушие, своеобразный юмор («алкогольный» юмор), нарушение критики и осознания своего заболевания и его последствий и другие признаки.

У лиц, хронически употребляющих этанол, практически во всех отделах мозга в той или иной степени имеются структурно-функциональные изменения: во фронтальной коре большого мозга, медиальных и темпоральных долях, гиппокампе, диэнцефалоне, переднем мозге. В меньшей степени задействованы стрио-паллидарные структуры. В перечисленных отделах мозга снижается региональный кровоток, возникают атрофические процессы, происходит редукция астроцитной глии и олигодендроцитов. Существенно снижается общий вес мозговой ткани (по данным 8735 аутопсий вес мозга алкоголиков в среднем на 37 г меньше веса мозга у лиц без алкогольной патологии (Torvik et al., 1982)). Нейро-патологические изменения мозга при аутопсии алкоголиков-муж-чин в возрасте от 30 до 64 лет выявлены в 67,7 % случаев (представлены результаты 194 аутопсий). Наиболее частыми из них были: энцефалопатия Вернике (14,2 %), церебральная атрофия (37 %), демиелинизация волокон Варолиевого моста (2 %), печеночная энцефалопатия (1 %), причем в 28 % случаев регистрировались сочетанные поражения (Skullerud et al., 1991).

Нарушаются когнитивные функции мозга, страдает память, концентрация внимания, изменяется эмоционально-волевая деятельность и тонкие социальные связи. Возникают внешние и внутренние конфликты, формируются варианты подкрепления, постепенно структурируются мотивация и элементы аддиктивного поведения. Между девиантным поведением детей, рожденных от родителей-алкоголиков, и электровозбудимостью нейронов фронтальной коры их головного мозга существует взаимосвязь, прослеживающаяся в поколениях. Корреляция между предрасположенностью таких подростков к алкоголизму и снижением амплитуды (и скрытого периода) поздних волн, вызванной электрической активностью головного мозга (так называемая волна Р300), у них настолько высока, что позволяет выделять изменение Р300 в качестве маркера этого заболевания.

Длительное и частое употребление этанола провоцирует развитие цереброваскулярной патологии. В ближайшее время после приема большого количества спиртного в среднем на сутки усиливается тромбообразование, которое может приводить к острому нарушению мозгового кровообращения. Спустя несколько суток после приема большого количества спиртного увеличивается частота геморрагических инсультов (Taylor, 1982), причем у женщин субарахноидальное кровоизлияние встречается чаще, чем у мужчин.

В основе геморрагических нарушений лежит волнообразное изменение синтеза биологических веществ в системе арахидоновой кислоты, возникающее при чередовании абстиненции и интоксикации, что приводит к волнообразному изменению реологических свойств крови. Другой причиной является либерализация этанолом определенной группы цитокинов в клетках оболочек головного мозга и его нейронах. В интервале 24–48 ч цитокины (особенно IL– 1b– и g-интерферон) увеличивают продукцию NO в этих клетках, что вызывает вазодилатацию (Shih, 2001).

В последние годы большое значение в развитии геморрагических инсультов при «алкогольной» болезни отводят гипомагнигистии и гипомагниемии. Раннее выраженное и длительное снижение концентрации этого иона в телах нейронов, особенно при сочетанной патологии (например, ААС и ЧМТ) сопровождается вазоспазмом церебральных сосудов, снижением креатинфосфата в клетках ЦНС, падением рН и редукцией фосфорилирующего потенциала цитозоля нейронов (отношение креатинфосфата к неорганическому фосфору). Эти клинические наблюдения были подтверждены интересным экспериментом Altura (1999) на животных, с использованием имплантатов мини-помпы для перфузии желудочков мозга раствором этанола, выполненных по типу ставших уже историческими опытов Feldberg (1956). Перфузия мозга 30 %-ным раствором этанола вызывала 30 %-ное снижение концентрации внутриклеточного магния, которое удерживалось вплоть до 14-го дня после окончания перфузии и сопровождалось падением уровня креатинфосфата и фосфорилирующего потенциала цитозоля на 15 и 40 %, соответственно, причем впоследствии у животных повышалась чувствительность к токсическому действию «малых» доз алкоголя, введение которых вызывало у них геморрагический инсульт.

Активация НМДА-рецепторов сопровождается гиперкалцигистидией нейронов головного мозга. Ионы кальция, являясь функциональными антагонистами ионов магния, играют большую роль в возникновении цереброваскулярных осложнений (Одинак М. М. с соавт., 2001), в том числе возникающих при ААС.

Имеются сведения о том, что в дозах до 0,5 мл/кг массы тела этанол снижает аггрегацию тромбоцитов, тем самым влияя на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз.

Прогрессирование хронической интоксикации приводит к энцефалопатической стадии алкогольной болезни. Алкогольная энцефалопатия, дементность, мозжечковая дегенерация, печеночная энцефалопатия часто необратимы.

Важно отметить, что некоторые патохимические процессы, происходящие в тканях мозга, могут усугубляться при проведении инфузионной терапии лицам, страдающим хроническим алкоголизмом, и приводить к осложнениям, порой жизнеопасным. Это обстоятельство следует учитывать, особенно при современном распространении частной службы «обрыва запоев». Так, по данным Ленинградского областного бюро судебно-медицинской экспертизы, в стационарах Ленинградской области летальность при хроническом алкоголизме и его осложнениях составила 57 % от общего числа лиц, умерших от острых отравлений (Афанасьев В. В. с со авт., 2000).

Клинические признаки поражения нервной системы хорошо заметны: статическая атаксия (даже в трезвом виде), тремор рук, языка, гиперемия лица, повышение (или снижение) сухожильных рефлексов, полиневропатии.

Многие патологические явления, возникающие при хронической интоксикации у человека, можно моделировать на животных. В исследовании Т. Н. Саватеевой с соавторами (2002) развитие алкогольной энцефалопатии возникало в течение 23 дней затравки крыс 15 %-ным раствором этилового алкоголя. Клиническая картина этого состояния сопровождалась замедлением скорости обработки информации, нарушением условно-рефлекторной деятельности животных, которые были обусловлены первичной атрофией нервных клеток и расширением желудочков мозга, снижением электросубкортикограммы, особенно выраженным в лобных отделах головного мозга. Несмотря на кратковременность экспозиции алкоголем у животных возникали изменения биохимических показателей крови, свидетельствовавшие об оксидативном стрессе, вызванном систематическим приемом спиртного, и снижался уровень клеточного звена иммунной системы.

Хронический алкоголизм является второй, наиболее распространенной после диабета причиной, вызывающей поражение периферической нервной системы. Токсическая полинейропатия (моторная и сенсорная) первоначально проявляется в виде выпадения проприоцептивного чувства (парастезии по типу «перчаток», онемение конечностей, чувство дискомфорта в мышцах), затем возникают боли в мышцах, слабость мышц и их атрофия, особенно заметная в нижних конечностях. Болевой синдром может быть настолько выраженным, что не купируется нестероидными противовоспалительными средствами. В его основе лежит аксональная дегенерация нервных проводников, обусловленная действием алкоголя и его метаболитов.

Действие на сердечно-сосудистую систему

Хроническое употребление этанола находится в прямой зависимости с развитием артериальной гипертензии, нарушениями ритма сердца, ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией. Гипертензия является наиболее ранним проявлением частого употребления спиртного. Систематический, каждодневный прием алкогольных напитков даже в небольших количествах (18 мл этанола/сутки) вызывает стойкое повышение АДсист. и АДдиаст. Гипертензия достаточно ригидна к действию антигипертензивных средств, но она обратима, и после прекращения алкоголизации артериальное давление имеет тенденцию к снижению.

Метаболиты этанола и вещества, высвобождающиеся при его действии, оказывают прямой констрикторный эффект на коронарные артерии и тонус сосудов в целом. Вазоспазм обусловлен катехоламинемией, увеличением в плазме крови концентрации аутокоидов-вазоконстрикторов, среди которых в последние годы особое внимание отводят эндотелину-1 и гомоцистеину. Концентрация эндотелина-1 повышается в плазме крови почти вдвое, достигая максимума через 5 ч после приема спиртного (Kaku et al., 1999), и удерживается в ней длительное время. Умеренная алкоголизация сопровождается увеличением уровня гомоцистеина, образующегося в том числе при биотрансформации катехоламинов.

Гомоцистеин является лигандом-агонистом НМДА-рецепторов и нейротропным путем вызывает кардиоцитотоксический эффект (Bleich. et al., 2000).

Вместе с тем французские авторы на основании данных эпидемиологических исследований отмечают, что прием этанола в умеренных количествах (не более 35–40 г/сутки, в виде вина) снижает частоту ишемии миокарда – так называемый «французский парадокс» (Renaud et al., 1988; Hendriks et al., 2001). Однако даже через месяц после умеренного, но постоянного употребления этанола в миокардиоцитах выявляются отчетливо различимые ультраструктурные изменения в виде деградации митохондрий, липидных включений в цитоплазме и внутриклеточного отека миокардиоцитов (Anon, 1979).