2. Почему пациенты, страдающие MB, теперь живут дольше?

Причиной стабильного роста медианы продолжительности жизни с увеличением популяции взрослых является сочетание множества факторов. Они могут быть грубо классифицированы как генетические и негенетические факторы, которые включают условия окружающей среды (например, патогенные микроорганизмы, пол, воздействие табачного дыма и климат), факторы, связанные с системой оказания медицинской помощи (например, доступ к специализированным клиникам, меры по контролю инфекций и соблюдение пациентами рекомендаций врача), и социально-экономические факторы. Вследствие этого некоторые определяющие факторы выживаемости в большей мере поддаются модификации, чем другие; например, факторы, связанные с лечением, легче контролировать, чем факторы, связанные с климатом. С 1938 г. ключевые научные достижения, в том числе выявление повышенного содержания хлоридов в потовой жидкости в 1950 г. и открытие гена MB (регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (СFТR)) в 1989 г., являлись инструментами для улучшения нашего понимания патофизиологии MB^[12][13][14]. Однако даже до этих событий имело место значительное улучшение оказания помощи в результате тщательного клинического наблюдения и системного подхода к лечению осложнений болезни (например, инфекции и недостаточности питания). Недостаточное питание, инфицирование патогенными микроорганизмами, такими как Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cenocepacia, отсутствие лечения диабета, связанного с MB, и женский пол являются точно установленными факторами, коррелирующими с более неблагоприятными исходами при MB^{[15][16][17][18]}.

Краеугольными камнями лечения в течение многих лет были внедрение интенсивных схем антибиотикотерапии, применение ферментов поджелудочной железы и оптимизация питания, эффективное очищение дыхательных путей, трансплантация легких, противовоспалительные препараты, препараты, усиливающие удаление мокроты (например, дорназа альфа), и, позже, внедрение специфических препаратов, воздействующих на CFTR при разных типах мутаций^{[19][20][21][22]}. Эти факторы в сочетании с многоуровневым подходом к помощи при MB, обеспечиваемым мультидисциплинарной группой специалистов (MDT), играли главную роль в увеличении продолжительность жизни пациентов и послужили моделью для лечения других хронических заболеваний^[23].

Когда был открыт ген CFTR, предположили, что некоторую вариабельность выживаемости при MB можно объяснить различиями мутаций; однако неоднократно было показано, что корреляция генотипа с фенотипом является слабой, за исключением состояния поджелудочной железы (например, достаточная функция или нарушенная)^[24]. Мутации CFTR можно разделить на шесть классов в соответствии с их влиянием на функцию CFTR. Классы I–III обычно связаны с более тяжелым течением заболевания. В типичном случае у пациента, являющегося носителем одной из этих мутаций на каждой аллеле, MB диагностируется рано (т. е. в возрасте младше 1 года), и у него имеет место недостаточность поджелудочной железы^[25][26]. Заболевание у пациентов с по меньшей мере одной мутацией классов IV–VI часто диагностируется позже, функция поджелудочной железы у них нередко сохранена и поэтому состояние питания лучше^[27][28]. Некоторые мутации, связанные с сохранением функции CFTR, проявляются как нетяжелое поражение легких, но для огромного количества других мутаций это не так, и могут иметься различия между двумя субъектами с одним и тем же генотипом^[29]. Предполагаемые механизмы для объяснения этого факта включают многочисленные влияния инфекций, питания и окружающей среды, хотя, вероятно, ни один из этих механизмов полностью не объясняет различия^[30]. Мутации других генов (не CFTR) или полиморфизмы – обозначаемые термином «модификаторы генов» – по-видимому, вносят свой вклад в ситуацию, но до настоящего времени идентифицировано лишь ограниченное число модификаторов^[31][32][33].

Совершенствование диагностики MB также повлияло на увеличение выживаемости. Даже у пациентов с атипичными признаками лучшее понимание механизмов, лежащих в основе заболевания, и разработка более чувствительных методов исследования, таких как секвенирование генов, привели к улучшению диагностики. В большинстве случаев диагностика является простой и подтверждается, если у субъекта имеется по крайней мере один фенотипический признак (например, распространенные бронхоэктазы), данные о нарушении функции CFTR (например, по результатам потовой пробы) и/или две распознанные мутации CFTR^[34][35]. Однако, поскольку проявления болезни при MB очень вариабельны, постановка диагноза не всегда проста, и это особенно верно в отношении взрослых, впервые обратившихся за медицинской помощью. Такие пациенты иногда представляют проблему при диагностике, поскольку у них может наблюдаться сомнительный (или нормальный) уровень хлоридов в поте и только одна идентифицируемая мутация CFTR (или даже ее отсутствие) при генотипировании первой линии^[36]. В таких случаях обычно имеет место достаточная функция поджелудочной железы, и болезнь при этом часто называют «неклассическим» или «атипичным» MB. У подобных пациентов болезнь может впервые проявиться симптомами, не связанными с легкими, и вследствие этого они иногда впервые попадают в поле зрения врачей в клиниках непульмонологического профиля, как, например, мужчины с азооспермией в клинических центрах репродуктивного здоровья. По этой причине диагноз иногда ставится с промедлением (зачастую на многие годы), что может вызывать чувство неудовлетворенности и тревогу. Поскольку во многих странах в настоящее время стандартно проводится скрининг новорожденных, частота запоздалой диагностики в будущем значимо снизится. Однако вместо этого появится ряд новых проблем, связанных с выявлением пациентов, у которых симптоматика отсутствует и болезнь может оставаться бессимптомной в течение многих лет. Результаты этого у пациентов с неклассическим MB, у которых может иметь место более низкий риск развития болезни с развернутыми проявлениями, очень разнообразны и включают нагрузку на систему здравоохранения вследствие проведения исследований, посещения клиник и лечения, а также психологическую нагрузку на пациентов и их семьи. Однако если в итоге состояние здоровья пациентов улучшается и их выживаемость растет, как показывают исследования классического MB^[37], то скрининг новорожденных будет оправданным. Следующие 40 лет дадут решающие данные в этой дискуссии.

Результатом роста выживаемости является увеличивающееся старение популяции пациентов с MB. Сообщения пациентов в возрасте старше 40 лет позволяют выявить их характеристики и потенциальные причины долголетия^[38][39][40]. Несмотря на то что у более высокой доли пациентов, чем в общей популяции больных с MB, заболевание классифицировано как неклассический MB, исследования показывают, что многие пациенты с классическим заболеванием также достигают возраста 40 лет и более^[41][42]. Международное исследование 366 пациентов в возрасте старше 40 лет выявило, что 68 % пациентов имели недостаточность функции поджелудочной железы и 33 % являлись гомозиготными по мутации F508del^[43]. Подгруппа пациентов из США и Великобритании включала более высокую долю пациентов с классическим заболеванием, при этом у 81 % отмечалась недостаточность функции поджелудочной железы и 44 % имели гомозиготный генотип по мутации F508del^[44]. В целом факторы, обеспечивающие общее увеличение выживаемости, как обсуждалось выше (например, улучшение питания и отсроченное инфицирование P. aeruginosa)^[45], вероятно, являются наиболее важными детерминантами долголетия, но могут быть значимыми и другие факторы, которые трудно оценить количественно, такие как физическая нагрузка и образование. По мере того как пациенты становятся старше, их потребности, по-видимому, растут, и системе обслуживания будет необходимо адаптироваться для их удовлетворения. Эти вопросы и некоторые проблемы, связанные с удовлетворением таких меняющихся потребностей, обсуждаются ниже.

3. Проблемы, связанные с большей ожидаемой продолжительностью жизни

3.1. Нагрузка, связанная с лечением

Повышение выживаемости увеличивает нагрузку, связанную с лечением, что представляет собой новую растущую проблему для пациентов, персонала, оказывающего им медицинскую помощь, и системы финансирования здравоохранения. При постоянно увеличивающемся числе назначаемых лекарств вопросы приверженности к лечению, по-видимому, остаются постоянной и важной проблемой. Например, в течение многих лет ингаляционные препараты являлись неотъемлемой частью контроля состояния дыхательных путей при MB^[46][47][48], и в настоящее время имеется множество различных лекарств, которые доставляются этим путем (например, антибиотики и муколитики). Однако их польза вне рамок клинических испытаний основана на допущении должной приверженности к лечению в «реальном мире». Группа исследователей из Великобритании сравнивала уровни приверженности к лечению согласно собственной оценке пациентов и по сообщениям врачей, а также фактическую приверженность при использовании электронного мониторинга с помощью небулайзерной системы l-Neb^[49] и показала, что медиана фактической приверженности по результатам загрузок l-Neb составила всего 36 % по сравнению с 80 % по оценке приверженности самими пациентами. Недавние данные по повторному заполнению небулайзеров, полученные в ходе другого исследования, показали, что у пациентов с высокой приверженностью к лечению антибиотиками с помощью небулайзера наблюдалось значимое сокращение числа госпитализаций по сравнению с субъектами с более низкой приверженностью, что демонстрирует пользу в реальных условиях^[50]. Однако существенными являются затраты времени, связанные с достаточной приверженностью к лечению: в недавнем исследовании в США среднее время, затраченное на выполнение процедур в день (исключая очистку), составляло 108 минут, если пациенты выполняли все назначения^[51].

Для пациента является проблемой соблюдение всех лечебных назначений с целью максимально увеличить шансы благоприятного исхода заболевания. Специалисты, предоставляющие медицинские услуги, и практикующие врачи должны поддерживать эти усилия и, при наличии возможности, переходить к системам доставки и лекарственным формам (например, сухим порошкам), которые сводят к минимуму время, необходимое на лечение, и, следовательно, нагрузку на пациента. Системы быстрой доставки^[52][53][54] являются многообещающими, и данные, полученные из реальной практики, подтверждают связь между устойчивой приверженностью к лечению и его эффективностью^[55]. Новой проблемой для пациентов с MB и медицинского персонала, оказывающего помощь, является поддержка этих усилий в условиях, когда у некоторых пациентов может наблюдаться относительно меньше симптомов.

3.2. Восстановление функции CFTR

Восстановление функции CFTR нацелено скорее на причину, лежащую в основе MB, чем на последствия, и остается «святым Граалем» терапии MB. До недавнего времени это являлось основной целью исследований^[56][57]. Однако появление персонализированных фармакологических потенциаторов и корректоров CFTR^[58][59][60], основанных на генотипе CFTR, открывает замечательные новые возможности для всех пациентов с MB.

Ивакафтор представляет собой новый класс лекарственных препаратов (модуляторов CFTR), который недавно был лицензирован во многих регионах для лечения пациентов с MB, возраст которых составляет 6 лет и старше и у которых имеется по крайней мере одна копия «gating» («воротной») мутации G551D^[61][62] или одна из восьми других мутаций (не-G551 D-gating-мутаций)^[63]. В крупном 48-недельном рандомизированном контролируемом испытании, проведенном среди пациентов с MB в возрасте 12 лет и старше с по крайней мере одной копией мутации G551D, наблюдалось увеличение среднего абсолютного значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV,) на 10,6 % от прогнозируемого^[64]. Аналогичные результаты были получены позже в других когортах^[65][66]. Во всем мире это принесет пользу примерно 5 % от всех пациентов с MB, при этом согласно оценке это справедливо для 2000 пациентов в возрасте 6 лет и старше, являющихся носителями по меньшей мере одной копии мутации G551D,