Вирусы обнаружены везде, где есть жизнь. Вирусы способны захватывать и доставлять гены, они могут мутировать, рекомбинировать, вставлять, удалять и смешивать гены. Их репликация ненадежна и поэтому представляет нечто новое для вируса и клетки-хозяина. Онкогенные вирусы способны извлекать гены из клетки и заставлять их мутировать в процессе репликации, что может повысить их онкогенность. Но истинно и прямо противоположное: они могут доставлять гены в клетку, придавая им новые свойства, в ряде случаев – полезные, в ряде случаев – вредные. Они способны доставить онкогены в клетку или индуцировать рак, а могут доставить гены для лечения рака. В клетку попадает больше генов, чем из нее выводится. Вирусы не могут спровоцировать «войну», «мериться силами» или вести «гонку вооружений», и столь нелестные описания способностей вирусов не вполне корректны. Вирусы «играют в пинг-понг» со своей клеткой-хозяином. Горизонтальный перенос генов между микроорганизмами и всеми прочими живыми хозяевами привел к образованию сложных геномов. Вот так наш геном и стал очень интересной комбинацией других весьма разнообразных микроорганизмов и других генов. Каждый микроорганизм – комбинация генов, полученных от большого количества других микроорганизмов, чаще всего вирусов. Вирусы, без сомнения, имеют самый большой набор генов, самое большое на Земле пространство последовательностей, значительная часть которого не используется. Вирусы характеризуются бóльшим, чем клетки, разнообразием генов, что подтверждает мнение, что вирусы появились на Земле раньше клеток (более подробно об этом далее).

Как давно мы знаем о вирусах? Давайте совершим экскурс в прошлое. Тридцать пять лет назад ВИЧ вторгся в человеческую популяцию, и на данный момент от него погибло более 37 млн человек. Сто лет назад вирус гриппа во время Первой мировой войны унес жизни почти 100 млн человек. Корь, которую конкистадоры принесли в Мексику из Европы, привела к гибели индейцев майя. В Средние века бактерия чумы уничтожила треть населения Европы, около 25 млн человек. За 600 лет до этого, в 542 г., от чумы Юстиниана погибло все население Рима. Заболевание приняло характер пандемии и охватило все Средиземноморье, вплоть до Константинополя. На пике пандемии ежедневно умирали 6000 человек. Фукидид описывал неизвестную болезнь, поразившую население Афин во время Пелопоннесской войны (около 400 г. до н. э.). Эта болезнь могла быть вызвана вирусом Эбола, кори, оспы или иными вирусами, или бактерией pesti. 3500 лет назад египетский фараон, видимо, страдал полиомиелитом, если судить по изображению человека с парализованными ногами на саркофаге. Ретровирусоподобные элементы присутствовали у неандертальцев, которые жили 250 000–300 000 лет назад, после чего неандертальцы вымерли. А потом наступает провал в нашем понимании истории развития жизни на Земле. Большое удивление вызвало открытие ВИЧ-подобного вируса у кроликов, а именно кроличьего эндогенного лентивируса типа K (RELIK), возраст которого составляет 12 млн лет.

Возраст другого ВИЧ-подобного вируса, выявленного у лемуров (родственников обезьян) на острове Мадагаскар, может составлять 4,2 млн лет. Никто не ожидал, что ВИЧ-подобные вирусы могут существовать так долго и даже передаваться по наследству.

Последние 10 лет в Лондоне и Принстонском университете одним из самых актуальных направлений исследований является новая область науки – палеовирусология. Последовательности генов вируса Эбола, возраст которого составляет 50 млн лет, были обнаружены в геномах свиней, обезьян и летучих мышей, а в геноме человека, но не лошадей выявлены последовательности генов борнавируса. Однако борнавирус вызывает заболевание только у лошадей, но не у человека. Таким образом, эндогенные последовательности и их продукты защищают организм от соответствующих вирусных заболеваний. Эти РНК-содержащие вирусы не должны в принципе интегрироваться в ДНК, но они это делают через «незаконные» механизмы, предусматривающие использование клеточно-молекулярных процессов, в частности чужеродной обратной транскриптазы. Даже плацентой мы обязаны родственникам ВИЧ, эндогенному ретровирусу человека (HERV-W), которому почти 30 млн лет. Возраст эндогенных ретровирусов человека, которые можно найти в геноме человека, составляет 35–100 млн лет. Некоторые из них относятся к интактным вирусам, которые могут формировать частицы, хотя, как правило, они уже не являются инфекционными. Эндогенные вирусы, вероятно, гораздо старше, чем мы представляем, поскольку они не рассматриваются как вирусы. Динозавр, живший 15 млн лет назад и выставленный в Музее естествознания в Берлине, страдал вирусной инфекцией, индуцированной osteodystrophy deformans – это один из парамиксовирусов, аналогичный вирусу кори и приводящий к деформации костей. Это заболевание до сих пор существует и называется синдромом Педжета.

Если углубиться в историю существования жизни на Земле на 200 млн лет назад, можно увидеть отпечатки вирусов, но на этом рубеже наше путешествие в прошлое заканчивается. Вирусная информация в силу мутации исчезает в генетическом «фоновом шуме». Найденные остатки древних эндогенных ретровирусов являются подтверждением наличия вируса. Недавно обнаруженная рыба целакант, существовавшая примерно 300 млн лет и считавшаяся вымершей, характеризуется удивительно стабильной генетикой и содержит последовательности древних ретровирусов.

Вместе с тем есть процессы, которые дают ключ к пониманию даже более ранних вирусов. Гигантские вирусы можно обнаружить не только у современных амеб, но и в специализированных иммунных клетках многоклеточных организмов – макрофагах – две линии, которые разошлись 800 млн лет назад и стали развиваться независимо друг от друга, и считается, что они были инфицированы до разделения. Найти дополнительные свидетельства за пределами 800 млн лет почти невозможно. И все же остается неохваченным большой временной период до начала жизни на Земле, примерно 3,8 млрд лет назад. Вирусы, вероятно, принадлежат к самым древним известным биологическим ископаемым. Реальное удивление вызвали вироиды, которые представляют собой вирусоподобные структуры и существуют до сих пор – не только сами по себе, но и в качестве рибозимов или структуры, родственной кольцевым РНК во всех человеческих клетках. Они восходят ко времени, когда еще не существовало генетического кода, – вероятно, 3,5 млрд лет назад. В одной научной публикации я попыталась реконструировать эволюцию жизни на Земле, основываясь на современных вирусах. Статья называлась «Какие современные вирусы могут рассказать нам об эволюции?», а редактор на всякий случай добавил примечание – «личное мнение»! (Archives of Virology, 2013).

Когда впервые секвенировали геном человека и эта информация была опубликована 15 лет назад, Frankfurter Allgemeine Zeitung (FAZ) напечатала на всю страницу всего четыре буквы – A, T, G и C, алфавит жизни, без интервалов, без слов, без предложений, без параграфов. За эту страницу газету удостоили премии. Напечатанное на ней совершенно точно отражает наши знания о генах: только буквы! Практически все остальное мы пока не понимаем. А потом начинается «текстовой анализ». Что означают эти буквы? В геноме человека примерно 3,2 млрд таких букв, что соответствует 20 000 генов, и тем не менее лишь 2 % общего числа генов закодировано. А для чего предназначены остальные, то есть большинство букв? Это тоже генетическая информация, или это часто упоминаемая «мусорная ДНК», или что-то другое? Хорошо, выдам секрет, что касается «остальных»: по большей части речь идет об информации, касающейся регуляции экспрессии генов. В ближайшие как минимум 50 лет ученые будут заняты осознанием этой информацией во всех деталях. Этот проект известен как ENCODE – «Энциклопедия элементов ДНК».

Нужно помнить несколько цифр: у вирусов, в частности у ВИЧ, – 10 генов, у фагов – 70, у бактерий – 300, у человека – 20 000–22 000, у банана – 32 000. Это что же, у банана больше, чем у человека? Как ни странно, да! И все же бананы не умнее нас. Это неоднократно называлось парадоксом: размер генома и число генов никак не соотносятся со сложностью того или иного вида. У человека не самое большое число генов, но у него самые длинные гены, и самое главное, эти гены способны лучше рекомбинироваться (путем сплайсинга, о чем пойдет речь в следующей главе) для повышения их общей сложности, превосходя в этом отношении все прочие известные виды. И наконец, один ген какого-либо вируса состоит примерно из 1000 нуклеотидов.

Перед тем как пойти дальше, читателю нужно выучить два слова или по крайней мере их аббревиатуры: ДНК и РНК. Их можно просто запомнить. И еще немного дополнительной информации: ДНК и РНК представляют собой крупные молекулы, которые являются носителями генетической информации, организованной в такие структуры, как гены. Первичная генетическая информация обычно закодирована в ДНК, и только вирусы, помимо прочего, могут использовать в качестве первичной генетической информации РНК и даже комбинацию ДНК и РНК. ДНК называют молекулой жизни. Она известна всем как двойная спираль, которая напоминает винтовую лестницу с двумя перилами (цепями), соединенными горизонтальными брусками как ступеньками (расположенные друг над другом основания). В 1953 г. эту структуру открыли Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик, тогда еще молодые амбициозные и авантюристически настроенные ученые из Кембриджа (Великобритания), один из которых «никогда не отличался скромностью» – по крайней мере именно так Уотсон характеризует Крика в своей знаменитой книге «Двойная спираль»^[4]. Они хотели получить Нобелевскую премию, и это им удалось. Кроме того, важная информация поступила от Розалинд Франклин, которая провела рентгеновский дифракционный анализ и получила структурные данные, которые попыталась скрыть. Действительно ли она сказала Джеймсу Уотсону и Фрэнсису Крику, что у них неправильная модель, что все должно быть наоборот? Уотсон в своей знаменитой книге рассказал, как было сделано это открытие. Новая театральная пьеса «Фотография 51», связанная со снимком Франклин, – детективная история американского драматурга Анны Зиглер о том, как рентгеновский снимок Розалинд Франклин поспособствовал открытию, а сама Розалинд даже и не подозревала о своем вкладе. Как это ни печально, но она умерла молодой от рака, развившегося у нее вследствие экспериментов с рентгеновским излучением. Гораздо реже упоминается руководитель кафедры, где работала Франклин, – Морис Уилкинс, которого она не признавала, но который вместе с Джеймсом Уотсоном и Фрэнсисом Криком стал лауреатом Нобелевской премии. Швейцарский коллега великодушно предоставил ему большой объем чистой ДНК. Уилкинс использовал его в качестве исходного материала для кристаллизации. Позднее он привлек внимание в связи со своим возможным участием в коммунистическом движении. В настоящее время имя этого ученого известно не очень широко.

ДНК – двухцепочечная спираль, в то время как РНК – одноцепочечная, более гибкая спираль, похожая на веревку; она легче претерпевает изменения и имеет большое значение для появления новых нуклеотидных последовательностей у вирусов. Крик сформулировал «основную догму молекулярной биологии» – «от ДНК к РНК и белку», объясняющую поток генетической информации внутри клетки. По мнению некоторых, Крик не отличался догматизмом, но его имя оказалось связанным с догмой. С точки зрения молекулярных биологов, ДНК была доминантой на протяжении полувека, но в настоящее время ее догоняет по значимости РНК. С точки зрения эволюции РНК предшествовала ДНК, поэтому прямо противоположная догма тоже возможна: и РНК может превратиться в ДНК. Это мы почерпнули у вирусов. Поэтому, дорогой читатель, потребность в молекулярной биологии практически отпала. Многие детали можно опустить, а некоторые приводятся в глоссарии.