Глава 1
Оплодотворение, развитие эмбриона и плода

Репродуктивная система женщины и мужчины

Репродуктивная функция женщин осуществляется, прежде всего, благодаря деятельности яичников и матки, так как в яичниках созревает яйцеклетка, а в матке под влиянием гормонов, выделяемых яичниками, происходят изменения по подготовке к восприятию оплодотворенного плодного яйца. Репродуктивный период характеризуется способностью организма женщины к воспроизводству потомства; продолжительность данного периода от 16–18 до 45–50 лет. Этот период переходит в климактерический, в котором, в свою очередь, выделяют пременопаузу, менопаузу и постменопаузу.

Менструальный цикл – одно из проявлений сложных биологических процессов в организме женщины. Менструальный цикл характеризуется циклическими изменениями во всех звеньях репродуктивной системы, внешним проявлением которых является менструация. Менструации – это кровянистые выделения из половых путей женщины, периодически возникающие в результате отторжения функционального слоя эндометрия в конце двухфазного менструального цикла. Первая менструация (menarche) наблюдается у девочек в возрасте 10–12 лет, но в течение 1–1,5 лет после этого менструации могут быть нерегулярными, а затем устанавливается регулярный менструальный цикл. Первый день менструации условно принимается за первый день менструального цикла. Следовательно, продолжительность цикла составляет время между первыми днями двух последующих менструаций. Для 60 % женщин средняя продолжительность менструального цикла составляет 28 дней с колебаниями от 21 до 35 дней. Величина кровопотери в менструальные дни 40–60 мл, в среднем 50 мл. Продолжительность нормальной менструации от 2 до 7 дней.

Во время менструального цикла в яичниках происходит рост фолликулов и созревание яйцеклетки, которая в результате становится готовой к оплодотворению. Одновременно в яичниках вырабатываются половые гормоны, обеспечивающие изменения в слизистой оболочке матки, способной воспринять оплодотворенное яйцо.

Половые гормоны (эстрогены, прогестерон, андрогены) являются стероидами, в их образовании принимают участие клетки фолликула.

Эстрогены способствуют формированию женских половых органов, развитию вторичных половых признаков в период полового созревания. Андрогены (мужские половые гормоны) вырабатываются не только у мужчин, но в небольшом количестве и у женщин. Они оказывают влияние на появление у женщин оволосения на лобке и в подмышечных впадинах. Прогестерон контролирует секреторную фазу менструального цикла, подготавливает эндометрий к имплантации яйцеклетки. Половые гормоны играют важную роль в процессе развития беременности и родов.

Циклические изменения в яичниках включают в себя три основных процесса:

– рост фолликулов и формирование доминантного фолликула;

– овуляцию;

– образование, развитие и регресс желтого тела.

При рождении девочки в ее яичнике находится около 2 млн фолликулов, однако 99 % этих фолликулов подвергаются в течение жизни атрезии (обратному развитию на одной из стадий своего формирования). Ко времени начала месячных в яичнике содержится около 200–400 тыс. фолликулов, из которых созревают до стадии овуляции лишь 300–400.

Принято выделять следующие основные этапы развития фолликула: примордиальный фолликул, преантральный фолликул, антральный фолликул, преовуляторный фолликул.

Примордиальный фолликул (фолликул первого порядка) состоит из незрелой яйцеклетки. В течение каждого менструального цикла у женщины начинают расти от 3 до 30 примордиальных фолликулов, и из них формируются преантральные, или первичные, фолликулы. Антральный, или вторичный, фолликул характеризуется дальнейшим ростом. Из множества антральных фолликулов, как правило, формируется один доминантный (третичный) фолликул (граафов пузырек) (рис. 1, 2). Обычно это определяется к 8-му дню цикла.

Овуляция – это разрыв доминантного фолликула и выход из него яйцеклетки. От периода наступления полового созревания до менопаузы у женщины в каждом менструальном цикле обычно созревает одна яйцеклетка. Зрелая яйцеклетка состоит из ядра, цитоплазмы, окружена блестящей оболочкой и клетками лучистого венца. Женская половая клетка обладает антигенными свойствами. Особенно богата различными антигенами ее блестящая оболочка (рис. 3). Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих клетки фолликула. Гранулезные клетки фолликула подвергаются изменениям: увеличивается объем цитоплазмы и в клетках накапливаются липидные включения. Этот процесс именуется лютеинизацией, так как в его исходе формируется так называемое желтое тело (corpus luteum). Желтое тело – это транзиторная эндокринная железа, которая функционирует в течение 14 дней независимо от продолжительности менструального цикла. При отсутствии беременности желтое тело регрессирует, и из него формируется так называемое белое тело (corpus albicans) (рис. 4).

Рис. 1. Этапы формирования яйцеклетки (по: Дуда В. И. [и др.], 2007)

Рис. 2. Зрелый фолликул (граафов пузырек):

1 – зернистая оболочка; 2 – внутренний слой соединительной ткани; 3 – наружный слой соединительной ткани; 4 – полость, заполненная фолликулярной жидкостью; 5 – место разрыва фолликула; 6 – яйцевая клетка; 7 – яйценосный бугорок; 8 – яичниковый эпителий (по: Дуда В. И. [и др.], 2007)

В первую фазу менструального цикла, который длится от первого дня менструации до момента овуляции, организм находится под влиянием эстрогенов, а во вторую фазу (от овуляции до начала менструации) к эстрогенам присоединяется прогестерон, выделяющийся клетками желтого тела. Первая фаза менструального цикла называется также фолликулиновой, или фолликулярной, вторая фаза цикла – лютеиновой.

Циклическая секреция гормонов в яичнике определяет изменения во внутреннем слое матки – эндометрии. В первой фазе менструального цикла эндометрий представляет собой тонкий слой. По мере увеличения секреции эстрогенов растущими фолликулами яичников эндометрий претерпевает изменения: происходит активное размножение клеток. Образуется новый поверхностный рыхлый слой с вытянутыми трубчатыми железами. В лютеиновую фазу яичникового цикла под влиянием прогестерона увеличивается извилистость желез, а просвет их постепенно расширяется. Секреция желез усиливается. В просвете желез находят обильное количество секрета. Отмечается усиление кровоснабжения.

Рис. 3. Момент овуляции (схематический разрез яичника):

1 — примордиальные фолликулы; 2 – растущий фолликул; 3 – граафов пузырек (незрелый); 4 – граафов пузырек (созревший); 5 – овулировавшая яйцеклетка; 6 – лопнувший фолликул; 7 — желтое тело; 8 – белое тело; 9 – атретическое тело (по: Дуда В. И. [и др.], 2007)

Рис. 4. Изменения в яичнике в течение менструального цикла (по: Hanretty K. P., 2003)

Отторжение функционального слоя эндометрия представляет собой менструацию. Установлено, что начало менструации стимулируется выраженным снижением уровней прогестерона и эстрогенов вследствие регрессии желтого тела. К концу 24-го часа менструации отторгается ²/₃ функционального слоя эндометрия. Однако с самого начала менструации в эндометрии начинаются процессы регенерации, идет восстановление разрушенных сосудов: артериол, вен и капилляров (рис. 5).

Циклические изменения в яичниках и матке происходят под влиянием двухфазной деятельности систем, регулирующих менструальную функцию, коры больших полушарий мозга, гипоталамуса, гипофиза. Важная роль ЦНС в регуляции функции репродуктивной системы подтверждается известными фактами нарушений овуляции при различных острых и хронических стрессах, нарушений менструального цикла при перемене климатогеографических зон, ритма работы. Известны также прекращения менструаций в условиях военного времени. У психически неуравновешенных женщин, страстно желающих иметь ребенка, менструации также могут прекратиться. В коре полушарий и во многих церебральных структурах (лимбической системе, гиппокампе, миндалевидных телах и др.) выявлены специфические рецепторы для эстрогенов, прогестерона и андрогенов.

Рис. 5. Изменения в эндометрии матки в течение менструального цикла (по: Hanretty K. P., 2003)

Важным звеном в системе репродукции является передняя доля гипофиза (аденогипофиз), в которой секретируются фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин), лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин) и пролактин (Прл), регулирующие функцию яичников и молочных желез. Органом-мишенью гонадотропных гормонов является яичник. В передней доле гипофиза синтезируются также тиреотропный (ТТГ) и адренокортикотропный (АКТГ) гормоны, а также гормон роста, соматотропный гормон (СТГ).

ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов яичника. ЛГ совместно с ФСГ стимулирует овуляцию, способствует синтезу прогестерона в желтом теле. Пролактин стимулирует рост молочных желез и лактацию, контролирует секрецию прогестерона желтым телом путем активации образования рецепторов к ЛГ.

Мужские половые органы (яички, семенники, тестикулы) выполняют в организме мужчины разнообразные функции. Во-первых, они выполняют функцию сперматогенеза (развития сперматозоидов), так как в них происходит созревание сперматозоидов. Кроме того, тестикулы выполняют функцию стероидогенеза, т. е. выработки мужских половых гормонов – андрогенов.

Сперматогенез начинается уже у мужских эмбрионов под влиянием гормональной активности семенников. Данный процесс связан с образованием стволовых клеток и их миграцией в семенники эмбриона, где они подвергаются митотическому делению, а затем длительное время не развиваются, сохраняясь в виде покоящихся клеток (сперматогониев), и составляют своего рода долгосрочный резерв. Сперматогенез завершается в период половой зрелости образованием зрелых сперматозоидов, обладающих способностью к оплодотворению. Анатомическое и функциональное дозревание сперматозоидов осуществляется в придатках яичка. Способность полноценно оплодотворять яйцеклетку сперматозоиды приобретают во время эякуляции, когда они в уретре смешиваются с секретами семенных пузырьков, простаты и добавочных желез, обильно продуцирующих семенную плазму. Такая смесь носит название семенной жидкости, или спермы. Семенная жидкость имеет сложный состав и содержит фруктозу, белковые вещества, протеазы, кислую фосфатазу, лимонную кислоту и биологически активные вещества – простагландины.

Рис. 6. Схема строения сперматозоида:

а — головка; б — шейка; в — срединная часть; г — хвост; 1 – преакросомальная шапочка; 2 – акросома, 3 — ядро; 4 — жгутик; 5 – митохондриальные фибриллы; 6 — цито-плазматическая мембрана (по: Дуда В. И. [и др.], 2007)

Зрелый сперматозоид состоит из головки, шейки, срединной части и хвоста. Почти всю головку занимает ядро, окруженное акросомой, ферменты которой обеспечивают проникновение сперматозоида через оболочку яйцеклетки. В срединной части имеется жгутик, окруженный спиралью митохондрий, обеспечивающих энергией подвижный хвост. Длина сперматозоида около 50 мкм. На своем пути к яйцеклетке сперматозоиды преодолевают до 10 см протяженности мужского и женского половых трактов, двигаясь за счет сокращений жгутика и добавочных вращений вокруг продольной оси (рис. 6).

Процесс оплодотворения Оплодотворением называется процесс слияния зрелых мужской (сперматозоид) и женской (яйцеклетка) половых клеток, в результате чего возникает зигота, несущая генетическую информацию как отца, так и матери. Оплодотворение – это сложный процесс, продолжающийся обычно 24 ч или дольше. Поэтому с биологической точки зрения говорить о «моменте оплодотворения» неправомерно (Jones H. W., Jr., Schrader C., 1989). Началом оплодотворения следует считать контакт сперматозоида с оболочкой яйцеклетки; завершается этот процесс объединением генетического материала яйцеклетки и сперматозоида. При половом сношении во влагалище женщины изливается в среднем около 3–5 мл спермы, в которой содержится 300–500 млн сперматозоидов. Часть сперматозоидов, в том числе и неполноценных, остается во влагалище и подвергается фагоцитозу. Вместе со сперматозоидами во влагалище попадают и другие составные части спермы, при этом особая роль принадлежит простагландинам. Под их влиянием происходит активация сократительной активности матки и маточных труб. В норме среда влагалища у женщины имеет кислую реакцию, которая неблагоприятна для жизнедеятельности сперматозоидов. Поэтому из влагалища сперматозоиды быстро поступают в слизь, выделяемую во время полового акта из цервикального канала матки. Наличие слабощелочной реакции цервикальной слизи способствует повышению двигательной активности сперматозоидов. Сперматозоиды продвигаются по направлению к матке.

В верхних отделах полового тракта женщины начинается процесс, называемый капацитацией спермы, т. е. приобретение ею способности к оплодотворению. Механизмы капацитации до настоящего времени полностью не изучены. Время капацитации различно у разных сперматозоидов, что, по-видимому, является важной приспособительной реакцией для процесса оплодотворения. Капацитированные сперматозоиды очень активны, однако продолжительность их жизни меньше, чем некапацитированных. Капацитированные сперматозоиды обладают повышенной способностью проникать в ткани, что имеет решающее значение в процессе оплодотворения яйцеклетки.

Транспорт сперматозоидов в матку, а затем и в маточные трубы в основном обеспечивается сокращениями гладкой мускулатуры этих органов. Полагают также, что трубно-маточные сфинктеры являются своеобразными дозаторами поступления сперматозоидов из полости матки в просветы маточных труб. Перемещение сперматозоидов по каналам репродуктивной системы женщины представляет собой чрезвычайно сложный и многокомпонентный процесс.

Существенным является вопрос о выживаемости сперматозоидов в половых путях женщины. Некоторые авторы полагают, что жизнеспособность спермы сохраняется в течение нескольких (до 5) дней. Однако следует учитывать, что сохранение подвижности сперматозоидов не обязательно свидетельствует об их оплодотворяющей способности. При благоприятных условиях, когда мужские половые клетки находятся в цервикальной слизи на фоне высокого содержания эстрогенов в организме женщины, оплодотворяющая способность сперматозоидов сохраняется до 2 сут. после эякуляции во влагалище. В связи с этим принято считать, что для достижения беременности оптимальная частота половых сношений в период до и после овуляции должна быть каждые 2 дня. При более частых половых сношениях способность спермы к оплодотворению снижается.

При слиянии с яйцеклеткой сперматозоида, являющегося носителем половой Х-хромосомы, из образующейся зиготы развивается эмбрион женского пола, при слиянии сперматозоида, имеющего половую Y-хромосому, возникает зародыш мужского пола (яйцеклетка всегда является носительницей половой Х-хромосомы) (рис. 7).

Рис. 7. Кариотип (хромосомный набор) человека (по: Zerucha T., 2009)

Y-хромосома необходима для формирования мужских половых желез (яичек) и двух мужских половых гормонов: тестостерона и ингибирующего фактора Мюллера. Первый гормон отвечает за «маскулинизацию», второй обеспечивает обратное развитие зачатков женских половых органов, присутствующих у всех эмбрионов, – матки и яйцеводов. В норме этот процесс начинается у эмбрионов мужского пола на сроке около 12 нед. внутриутробного развития. До этого срока все эмбрионы «по умолчанию» развиваются как эмбрионы женского пола.

Важно отметить, что половые гормоны также оказывают впоследствии влияние на формирующийся мозг плода, особенно на гипоталамус, который контролирует нейроэндокринный статус и половое поведение. Женский и мужской мозг отличаются морфологически и функционально. У мальчиков мозг оказывается несколько более асимметричным, и кора правого полушария немного толще. По-видимому, мужской половой гормон стимулирует рост коры правого полушария и тормозит левого. До активации Y-хромосомы зародыша мужского пола формирующийся мозг эквипотенциален, т. е. может развиваться как по женскому, так и по мужскому «сценарию». Полагают, что нарушение естественного процесса активации Y-хромосомы плода может лежать в основе различных вариантов последующих нарушений половой самоидентификации и полового влечения. Было обнаружено, что у мужчин-гомосексуалистов некоторые ядра гипоталамуса отличаются по размеру от соответствующих ядер в мозге гетеросексуальных мужчин (Лагеркрантц Х., 2010). Из сказанного следует, что неблагоприятные факторы, воздействующие на эмбрион и плод во время беременности матери, могут оказать существенное влияние на естественные процессы половой дифференцировки (см. гл. 3).