Волнообразное течение хронических заболеваний

Древнегреческий историк Геродот писал, что философ и математик Фалес Милетский (рис. 3) предсказал солнечное затмение, которое произошло во время битвы между мидянами и лидийцами. В результате затмения обе стороны сложили оружие и объявили мир [46]. Скорее всего, Геродот дал описание затмения, которое произошло 28 мая 585 года до нашей эры, вероятно, недалеко от реки Галис в Малой Азии [47]. Как именно Фалес предсказал затмение, остается неясным. Некоторые ученые утверждают, что затмение вообще никогда не предсказывалось, и сомневаются в правдивости этой истории [48]. Однако это одно из самых первых упоминаний, когда затмение заставило людей поверить в то, что это не совпадение, а следствие их действий. В данном случае – следствие войны.

Рис. 3. Фалес Милетский

Сегодня XXI век. И ничего не изменилось. Когда день сменяет ночь – это привычное явление. Но солнечное затмение – непривычное явление, которому древние люди пытались найти объяснение. Современный человек если чего-то не понимает, то трактует все так же суеверно. Только роль бога может играть, например, терапия экстремально высокими дозами витамина D.

Псориаз – хроническое неинфекционное заболевание, поражающее в основном кожу. В настоящее время предполагают, что оно имеет аутоиммунную природу. Для псориаза характерно волнообразное течение с периодами стихания и обострения. Далеко не все люди это понимают и думают, что периоды стихания болезни происходят из-за того, что они лечат псориаз лекарствами и травами. Это свойство нашего восприятия осознанно или неосознанно используют, возможно, недобросовестные медицинские работники, а также недобросовестные исследователи, которые делают выводы об эффективности лечения псориаза экстремально большими дозами витамина D лишь на основании того, что обострение уменьшилось после приема витамина D в высоких дозах [49]. Хотя на самом деле время лечения совпало с естественным спадом обострения болезни. Чтобы доказать, что обострение псориаза стихло из-за высоких доз витамина D, а не потому, что заболевание в ходе естественного течения пошло на спад до следующей волны, нужно в исследованиях использовать три экспериментальные группы: одну группу лечить высокими дозами витамина D (более 1000 МЕ/сут), вторую – средними дозами витамина D (400-1000 МЕ/сут), а третью – плацебо (пустышкой). Но все исследуемые пациенты должны думать, что их лечат одинаково. Если обострение псориаза стихнет только в группе с высокими дозами витамина D, а в других группах симптомы сохранятся, то можно говорить об эффективности этого метода. Однако таких доказательств нет. Исследователи Университета Цинциннати в 2019 году провели систематический обзор и не нашли доказательств эффективности витамина D3 в высоких дозах для лечения псориаза [50].

Доказательства эффективности лечения

Иллюзию эффективности лечения может создать и сам врач. Иногда недобросовестный врач может сказать интересующемуся доказательствами человеку, что их придумали фармакологические компании, чтобы продвигать свои лекарства на рынок и защищаться от конкурентов. Попытается убедить, что он и без доказательств знает, что эффективно, а что нет. Ведь не зря же он учился семь лет. Однако кругозор врача может быть ограничен рамками полученного образования. И его знаний может оказаться недостаточно, чтобы объяснить действие новых, еще не проверенных в экспериментах методов лечения. История знает такие примеры.

15 июня 1744 года к берегу Англии подходил линейный корабль Королевского флота Его Величества. Это было единственное уцелевшее судно эскадры из восьми кораблей, отправившихся ранее под предводительством Джорджа Ансона в кругосветный поход. Из 1955 моряков в Англию вернулись лишь около 500. И причиной этому были не боевые действия или шторм, а цинга – болезнь, которая многие сотни лет убивала тех, кто отправлялся в долгое путешествие по морю.

Считается, что всего за XVII–XVIII века цинга забрала жизни около двух миллионов мореплавателей. По мнению историка Стивена Боуна, цинга была причиной большего числа смертей на море, чем штормы, кораблекрушения, сражения и все другие болезни, вместе взятые [51]. Не зная о существовании витаминов, люди не могли определить причины недуга вплоть до конца XIX – начала XX века. Врачи того времени пытались объяснить цингу защелачиванием непереваренной пищи и лечить различными кислотами. Другие думали, что это «засор» и лечили слабительными. Это сегодня мы знаем, что цинга возникает в результате дефицита витамина C [52], которым богаты цитрусовые [53].

Лекарство от цинги могло бы появиться раньше, чем был открыт витамин С, если бы врачи того времени приняли во внимание результаты эксперимента шотландского военно-морского хирурга Джеймса Линда. В 1747 году во время своего пребывания на борту HMS Salisbury Линд провел одно из первых известных исследований. Шесть групп больных цингой получали разные лекарства. У группы больных, получавших лимоны и апельсины, уже через несколько дней уменьшились симптомы цинги (рис. 4) [55–57].

Рис. 4. Джеймс Линд

Линд опубликовал результаты своего исследования, однако, несмотря на это, адмиралтейство не добавило свежие цитрусы в диету моряков, и еще многие годы врачи применяли для лечения бесполезные препараты. В те времена в качестве доказательств эффективности лекарств принимали рассказы о чудесном лечении, которые распространяли те, кому становилось лучше. Пусть и не от лечения, а от того, что моряки где-то на берегу находили фрукты. А вот те, кто умирал от неверного лечения, уже ничего не могли рассказать. Результаты эксперимента Линда противоречили господствовавшим в то время теориям и не вписывались в методы лечения, которые отстаивали куда более влиятельные врачи. Например, личный врач короля, а впоследствии президент Королевского общества Джон Прингл считал, что для лечения цинги нужно использовать ячменное сусло. Ячменный солод стал основным средством от цинги, тоннами закупаемым Британским адмиралтейством [58]. Разве мог президент Королевского общества Джон Прингл признать, что ошибается? В доказательной же медицине мнение эксперта учитывается в меньшей степени, чем доказательства, полученные в исследованиях, так как не лишено предубеждения [59].

Готовы ли вы принять тот факт, что доказательства в экспериментах могут противоречить мнению врача и оно может быть ошибочным? В марте 2020 года я посетил поликлинику, чтобы показать моего новорожденного сына неврологу. Врач назначил моему сыну лечение гомеопатическими препаратами, на что я попросил поделиться со мной информацией, в каких экспериментах была доказана эффективность такого лечения. Кроме слов уверения, что такие доказательства есть, я не получил никаких подтверждений. Да и не мог получить, поскольку до сих пор не существует экспериментов, доказывающих эффективность лечения гомеопатическими препаратами [60]. Исследователю, который сумеет научно доказать их эффективность, фонд Джеймса Рэнди вручит премию в один миллион долларов. Комиссия по борьбе с лженаукой при президиуме Российской академии наук подготовила меморандум, в котором Минздраву рекомендуется изъять все гомеопатические лекарства из государственных клиник, а антимонопольной службе – защитить граждан от недостоверной рекламы таких препаратов [61].

Рандомизация

COVID-19 – потенциально тяжелая острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2 [62]. В целях поиска методов лечения ВОЗ запустила международное исследование Solidarity, в котором будут изучать эффективность применения различных видов лечения по сравнению с обычным поддерживающим лечением [63]. Однако многие медицинские работники не хотят ждать и делают выводы об эффективности тех или иных лекарств самостоятельно, опираясь на свои наблюдения. Очень часто наблюдения строятся на логике, которую можно описать примерно так.

В больнице под кодовым названием «А» больных COVID-19 лечили препаратом «а», а в больнице «В» лечили препаратом «в». В больнице «А» летальность пациентов с этим заболеванием была ниже, чем в больнице «В». Вывод: видимо, препарат «а» эффективен для снижения риска тяжелых осложнений и смерти от COVID-19. Можно ли делать такой вывод из такого наблюдения? Стали бы вы лечиться лекарством «а»?

Рассмотрим немного статистики. Наибольший риск умереть от COVID-19 имеют пожилые люди в возрасте старше 65 лет (летальность 5-14 %) [64, 65], а также пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (летальность 10,5 %), сахарным диабетом (летальность 7,3 %), заболеваниями системы дыхания (летальность 6,3 %), гипертонической болезнью (летальность 6 %), онкологическими заболеваниями (летальность 5,6 %), ожирением, а также применяющие препараты, подавляющие иммунитет [66]. У остальных взрослых людей в отличие от пожилых пациентов с перечисленными заболеваниями риск умереть от COVID-19 низкий.

А теперь давайте представим, что в больнице «А» среди заболевших COVID-19 было намного меньше людей с сахарным диабетом, чем в больнице «B». Тогда даже если бы в обеих больницах лечили одним и тем же лекарством, все равно в больнице «А» было бы меньше смертей при прочих равных условиях. Можно ли в таком случае вообще сравнивать эффективность лекарств «а» и «в», если вероятность плохого прогноза у пациентов в разных больницах изначально не одинакова? Конечно нельзя. Может даже оказаться, что, наоборот, в больнице «В» лекарство было эффективным, хоть пациентов умерло и больше.

Чтобы можно было сравнить эффективность лекарств «а» и «в», нужно добиться того, чтобы в больницах «А» и «В» у пациентов изначально были одинаковые шансы выжить. Для этого в обеих больницах должно быть одинаковое количество больных с перечисленными выше заболеваниями и должен быть одинаковый средний возраст пациентов. Но так на практике не бывает. Поэтому такие сравнения между больницами не смогут решить вопрос об эффективности лекарств.

И что же делать? Чтобы создать две изначально одинаковые группы, проводят рандомизацию (случайное распределение) участников. Рандомизация позволяет сбалансировать две группы. Сравнение эффективности действия лекарств «а» и «в» в рандомизированных группах даст достоверные результаты.

Когда мы говорим о сравнительных исследованиях эффективности методов, направленных на продление жизни, то тут действуют такие же правила – чем старше средний возраст группы людей, тем выше риск смертности. Закон смертности Гомпертца – Мейкхама [67] описывает возрастную динамику смертности людей в возрастном окне от 30 до 80 лет (рис. 5). Уровень смертности растет в геометрической прогрессии с возрастом после 30 лет. Так, даже в возрасте 51 года выше риск умереть, чем в возрасте 50 лет. Было бы наивно ожидать, что одинаковые группы людей, которые отличаются лишь средним возрастом участников, будут иметь одинаковые риски смертности. Если группу людей среднего возраста лечить лекарством, которое, как ожидается, продлит жизнь, но фактически неэффективно, а группу пожилых людей ничем не лечить, то при прочих равных условиях смертность будет выше в группе пожилых. Означает ли это, что лекарство действительно продлило жизнь группе людей среднего возраста? Конечно нет! Чтобы проверить эффективность такого лекарства для продления жизни, группы людей должны быть сбалансированы по возрасту.

Возраст – не единственный фактор, который нужно учитывать при рандомизации участников для формирования групп исследования. Чтобы получить достоверные результаты, необходимо брать в расчет многие другие факторы, например индекс массы тела, курение, занятия физическими упражнениями и др.

Рис. 5. Кривая Гомпертца. Вероятность смерти человека в каждом возрасте для США в 2003 году

Ослепление для беспристрастной оценки

В 1704 году в возрасте 60 лет известный скрипичный мастер Антонио Страдивари сконструировал совершенную, по мнению многих ценителей, модель скрипки. В зависимости от состояния инструменты, созданные Страдивари с 1700 по 1725 год, могут стоить миллионы долларов. Слава о непревзойденности его скрипок была столь велика, что сложно было непредвзято сравнить звучание скрипки Страдивари со звучанием другой скрипки, видя на каком инструменте играет скрипач. В 1817 году комитет ученых и музыкантов провел эксперимент. Эксперты слушали звучание скрипок из соседней комнаты, чтобы оценка была непредвзятой. Это так называемое ослепление оценщиков [69]. Множество экспериментов, проведенных слепым методом в разные годы, показали и показывают, что скрипки Страдивари не превосходят звучанием сопоставимые высококачественные скрипки, созданные другими мастерами [70], а иногда даже уступают им.

Метод ослепления, аналогичный ослеплению слушателей игры на скрипке Страдивари (рис. 6), стали использовать в медицинских исследованиях в середине XX века, чтобы устранить фактор предвзятости, так как человек склонен преувеличивать эффект лечения, когда знает ожидаемый результат [41].

Рис. 6. Леди Блант – скрипка Страдивари, изготовленная в 1721 году. Названа в честь одной из первых известных ее владелиц, леди Энн Блант. Скрипки Леди Блант и Мессия (1716 год) работы Страдивари хорошо сохранились, поскольку мало использовались и находились в основном в руках коллекционеров [68]

31 октября 1943 года газета «Санди Экспресс» сообщила об открытии нового лекарства от простуды на основе плесени, результаты тестирования которого должны быть опубликованы в ближайшее время. Впоследствии средство получило название «патулин». В это время шла Вторая мировая война. Такое лекарство представляло большую ценность для армии, так как насморк, температура и кашель мешали солдатам хорошо сражаться.

Патулин был первоначально направлен директору лабораторий Имперского фонда исследований рака Гаю профессором биохимии Лондонского университета Гарольдом Рейстриком для тестирования в качестве средства лечения рака. В то время у Гая была сильная простуда, и он решил промыть носовые ходы раствором препарата. Его заложенный нос очистился в течение часа. В тот день он дважды повторил спринцевание, на следующее утро простуда прошла, и он вернулся к работе. Воодушевленный своим личным опытом, Гай признал необходимость проведения контролируемого исследования для оценки возможной пользы патулина. Первое формальное контролируемое исследование координировал командующий Королевским флотом хирург У. А. Хопкинс [71]. Результаты поразили: 55 из 95 пациентов, получавших патулин, выздоровели, в то время как из 85 получавших плацебо (контрольная группа) выздоровели только восемь. К концу этого флотского исследования запас патулина был также предоставлен для испытаний в армии. Испытания проходили с марта по октябрь 1943 года. Армейское исследование показало, что простудные заболевания среди пациентов, получавших патулин, продолжались несколько дольше, чем среди пациентов контрольной группы, хотя разница могла быть случайной [72].

В ноябре 1943 года стартовало масштабное исследование патулина. Изначально участников исследования планировали, как обычно, разделить на две группы: группу, получающую лечение патулином, и группу, получающую плацебо (пустышку). Но в этот раз решили запутать всех участников исследования и создали четыре группы: две группы патулина и две группы плацебо. Это нужно было для того, чтобы ни врач, ни медсестра, ни пациент не знали, какое конкретно вещество в какой группе используется, были бы полностью беспристрастны в оценке симптомов и не могли неосознанно повлиять на результаты исследования. Такой прием, называемый ослеплением, помогает избежать ложных выводов. В исследовании приняли участие в общей сложности 1348 пациентов: 668 получали патулин и 680 – плацебо.

Исследование вызвало большой оптимизм, и все готовились к крупномасштабному производству патулина уже в мае 1944 года. А 29 июня, когда анализ был завершен, результаты исследования были опубликованы в журнале «Ланцет». В статье отмечалось, что проблемы предыдущих исследований преодолены и настоящее исследование проведено при ослеплении всех участников эксперимента: пациентов, медицинского персонала и организаторов рандомизации. Завершалась статья неутешительно: «Не было найдено никаких доказательств того, что патулин эффективен при лечении простуды» [73]. Во время Второй мировой войны борьба с простудой объединила исследователей, финансистов, производителей, пациентов и правительство, чтобы протестировать лечение, которое на первый взгляд выглядело очень многообещающим и позволило бы сэкономить ресурсы, нужные для фронта. Исследование длилось почти два года. Ослепление всех участников эксперимента помогло провести беспристрастную оценку и получить достоверные результаты.

Вспышка COVID-19. С марта по июль 2020 года для лечения COVID-19 были протестированы многочисленные лекарственные препараты, которые ранее применялись для лечения других заболеваний. Цель состояла в том, чтобы определить, какие из них эффективны и безопасны в лечении людей, заболевших COVID-19. В итоге по состоянию на июль 2020 года ни для одного препарата не было получено доказательств эффективности в снижении летальности от COVID-19 или безопасности применения.