Вытащив византийскую колючку из сердца своей империи, Мехмед II, которого теперь называли Фатих (Завоеватель), мог подумать о будущих завоеваниях. Принимая во внимание состояние Западной Европы, у него имелись все основания считать открывшиеся перед ним перспективы благоприятными. Бессмысленные войны католиков между собой, их тупое неприятие опасности, получение злорадного удовольствия от несчастий других и самоубийственная склонность к предательству стали самым сильным оружием Мехмеда против его западных христианских противников. Если бы не это, представляется сомнительным, что даже он – в высшей степени эффективный и совершенно беспощадный человек – смог бы добиться таких впечатляющих результатов. Он никогда не испытывал затруднений в нахождении повода для своих действий и в 1455 году выступил во главе армии в сторону Балкан. Айнос (Энез), что недалеко от устья Марицы, был отобран у генуэзцев в 1456 году, и началась кампания по завоеванию сербов. Их правитель Георгий Бранкович был вынужден покинуть страну. Он нашел убежище в Венгрии у Яноша Хуньяди, который как раз получил подкрепление – прибыла исполненная энтузиазма, но плохо оснащенная армия крестоносцев, которую собрал красноречивый францисканец Иоанн Капестран. В битве, состоявшейся 22 июня 1456 года, они освободили Белград от осаждавших его османов и вынудили Мехмеда отойти. Однако спустя несколько недель сначала Хуньяди, а потом Капестран умерли, а Бранкович последовал за ними в 1458 году. Отсутствие главных лидеров облегчило задачу Мехмеда в Сербии, которая была покорена с большой жестокостью. В 1459 году она была объявлена османской провинцией. В процессе набегов в западном направлении османские войска проникли на север Адриатического побережья. Части Пелопоннеса (Морея), которые еще удерживались Палеологами, также были покорены Мехмедом II в 1460 году. В Албании неукротимый Скандерберг получал помощь от Неапольского королевства и папского государства, а с 1468 года также от Венеции. В 1460 году Мехмед даровал ему десятилетний мир при условии выплаты дани.

В Малой Азии в 1461 году были предприняты действия против Комнинов Трапезунда, потомков ранней византийской династии, которые сохраняли независимость и состояли в дипломатических и матримониальных отношениях с Узун Хасаном, главой туркменской племенной конфедерации Ак-Коюнлу (Белый баран) и правителем Эрзинджана. После завоевания и аннексии Синопа Мехмед сумел без труда ликвидировать независимость Трапезунда, поскольку Ак-Коюнлу были еще недостаточно сильны, чтобы бросить вызов османской армии, и не оказали эффективной помощи своим греческим союзникам. Брешь между Узун Хасаном и Мехмедом была временно устранена благодаря дипломатическим усилиям матери туркменского правителя.

Королевство Босния, которое раньше признавало османское господство, было ликвидировано в 1463–1464 годах. После этого османское правление прочно утвердилось в большинстве частей Боснии и Герцеговины, где местная знать в основном перешла в ислам. На севере османам часто бросали вызов мадьяры – пока Венгрия оставалась независимой. Год 1463/64 стал свидетелем начала затяжной войны с Венецией, которая уже неоднократно сталкивалась с султаном после его интервенции в Морею. В ранние годы этой войны албанский вождь Скандерберг, нарушивший мир с османами, снова сыграл видную роль. Северная Албания стала ареной ожесточенного, хотя и маломасштабного, конфликта, и Круя снова выдержала османскую осаду. Однако после неожиданной смерти Скандерберга 17 января 1467 года мечты о независимости Албании развеялись. Чтобы утвердить свое господство, османы за тридцать дней возвели крепость. Албанцы не утратили свободолюбия, однако с течением времени среди них широко распространился ислам, и многие сыны этого маленького народа добились высоких постов на османской службе, став военачальниками и визирями.

Натиск османов на разбросанные венецианские аванпосты в Албании и Греции истощил силы итальянских республик. Надеясь втянуть Мехмеда в войну на два фронта, синьория Венеции заключила союз с Узун Хасаном, однако трудности, связанные с организацией совместных действий, оказались непреодолимыми. Лига итальянских государств, созданная предположительно для совместной обороны против турок, оказалась бесполезной. На самом деле Венеция оказалась один на один с врагом. Летом 1470 года османские войска высадились на Эвбее и штурмом взяли Негропонте (Халкиду), самую старую и сильную венецианскую базу в Леванте. Двумя годами позже османам стал угрожать с востока Узун Хасан. Захватив в 1466–1469 годах власть над Западным Ираном, Ираком и Джазирой, туркменский правитель начал наступление на Токат и Кайсери. В начале 1473 года Мехмед II лично выступил против него. Узун Хасан вначале разгромил авангард турок, но сам потерпел поражение, встретившись с главными силами армии Мехмеда в конце лета в районе Эрзинджана. Тем не менее он сумел организованно отступить, уведя большую часть своих сил, и Мехмед не стал его преследовать – это было слишком рискованно. Частичная победа в Эрзинджане стала важным успехом Мехмеда, поскольку Ак-Коюнлу больше не осмеливались, несмотря на настойчивые требования венецианцев, вторгаться на османскую территорию. Более того, в их собственной империи было достаточно много проблем, чтобы не отвлекаться ни на что другое. Разобравшись с Киликией и другими буферными государствами в 1474 году, Мехмед посчитал, что его восточный фланг в безопасности и можно подумать о продвижении в западном направлении. В этот самый момент перед ним открылось новое поле деятельности. Он получил просьбу о помощи от некоторых татарских вождей в Крыму, которые не могли найти общего языка с местными генуэзскими колониями. У генуэзцев давно имелись торговые поселения на северном берегу Черного моря, центром которых была Каффа (впоследствии Феодосия). Они были в хороших отношениях с крымским ханом Менгли Гераем (Гиреем). Когда хан принял сторону генуэзцев в спорах, Мехмед воспользовался возможностью вмешаться. Каффа сдалась османскому флоту 6 июня 1475 года, и Крымское ханство стало вассалом Османской империи. Генуэзская торговля на Черном море была разрушена. Это событие имело большую историческую важность не только для татар и генуэзцев, но также потому, что оно знаменовало закрытие последнего оставшегося пути из Западной Европы в Индию и на Дальний Восток, еще не контролируемого османами или мамлюками. Падение Каффы явилось одним из факторов, придавших безотлагательность поискам европейцами новых путей в Индию в век открытий. Война Мехмеда II с венецианцами завершилась в 1479 году, когда гордой республике пришлось принять бесславный мир. Венецианцы уступили острова Эвбея и Лемнос, а также разные владения в Морее и на албанском побережье. Они купили свободу своей торговле в Леванте, согласившись выплатить военную контрибуцию в размере 100 000 дукатов и ежегодную дань – 10 000 дукатов.