Глава 1
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ

Широко известно, что подавляющее большинство психофизических характеристик человека генетически обусловлено, то есть зависит от особенностей, полученных по наследству от родителей, иначе говоря, от генотипа.

Генотип представляет собой полный набор генов, переданный биологическими родителями; он заложен в хромосомах всех клеток новорожденного и материализован в виде дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Этот генетический комплекс, по современным представлениям, состоит примерно из 25 тыс. генов, контролирующих синтез всех белков организма.

Внешняя среда, условия роста, воспитание, образование, профессия, другие жизненные обстоятельства окончательно формируют фенотип индивида, хотя его генотип остается неизменным. Фенотип надо рассматривать как индивидуальную особенность генотипа (Баранов В. С. [и др.], 2000).

ДНК образована из нуклеотидов, состоящих из азотистого основания и аниона фосфорной кислоты. Различают 4 типа нуклеотидов, отличающихся между собой разными азотистыми основаниями; их определяют как аденин (А), тимин (Т), гуанин (G) и цитозин (С). Аденин и гуанин относятся к группе пуринов, тимин и цитозин – к группе пиримидинов (Баранов В. С. [и др.], 2000). Аденин всегда становится в пару с тимином, а цитозин – с гуанином. Эти же буквенные обозначения (А, Т, G, C) используются для идентификации соответствующих нуклеотидов, образующих ДНК.

В пространственном отношении ДНК представляет собой двойную нитевидную спираль, причем одна из двух спиралей имеет отцовское происхождение, другая – материнское. Двойная спираль ДНК разделена на 23 пары фрагментов, распределенных в 46 хромосомах. Только половые клетки содержат половинный набор хромосом, то есть имеют не 46, а 23 хромосомы, поэтому при слиянии сперматозоида и яйцеклетки образуется зигота с обычным для всех других клеток числом хромосом (46).

Спирали ДНК способны легко расходиться наподобие двух половинок застежки-молнии. Важнейшим свойством ДНК является ее способность к саморепликации (удвоению) и транскрипции (копированию). Здесь ДНК выступает как матрица, а ее негативное отражение – комплементарная цепочка нуклеотидов – получила название информационной РНК (рибонуклеиновой кислоты). Процесс перехода информации от ДНК к РНК назван транскрипцией, то есть процессом создания информационной РНК. Дальнейшая передача информации от РНК на белок совершается с помощью небольших молекул транспортной РНК, она обозначается как трансляция (Баранов В. С. [и др.], 2000).

РНК, также состоящая из нуклеотидов, «работает» триплетами, имеющими сродство к определенным аминокислотам.

Информационная РНК выходит из ядра клетки в цитоплазму и посредством рибосом синтезирует в клетке белковые структуры, избирая необходимые для этого аминокислоты.

Известно 20 видов аминокислот (серин, валин, лейцин и др.), последовательность которых в белковой цепи контролируется нуклеотидными триплетами РНК. Сродство (специфичность) нуклеотидных триплетов к аминокислотам не абсолютное, т. е. захват одной и той же аминокислоты может контролироваться не одним триплетом нуклеотидов, а несколькими. Это означает, что изменение структуры нуклеотидного триплета не каждый раз будет отражаться на аминокислотной последовательности при построении полипептида или белка (Горбунова В. Н., Баранов В. С., 1997).

Существуют 64 возможные комбинации нуклеотидных триплетов РНК, кодирующие порядок выстраивания 20 разных аминокислот с последующим синтезом белка. Итак, место каждой аминокислоты в белковой цепи кодируется определенным нуклеотидным триплетом, от чего и будут зависеть морфофункциональные свойства образовавшегося белка.

Каким образом можно характеризовать современное понятие о гене?

Дадим определение гена по Инге-Вечтомову (1998): ген – это «картируемый на хромосоме локус, ответственный за тот или иной фенотипический признак».

Полный набор молекул ДНК или генов, по определению R. Levontin (1993), составляет генотип, который формирует в организме все, что генетически обусловлено.

Фенотип, по данным того же источника, характеризует все проявления, свойственные организму в каждый конкретный момент жизни. Фенотип только частичное (индивидуальное) отражение генотипа, он должен рассматриваться как уникальное следствие генотипа, проявляющееся определенным образом в конкретных условиях.

R. Levontin полагает, что на гены следует смотреть как на «чертежи», а на организм – как на модель, построенную в конкретных условиях среды.

Любой ген состоит из двух родительских половинок или аллелей, которые могут быть одинаковыми или разными по своим генетическим характеристикам. Аллели – это альтернативные формы генов. Если родительские гены, контролирующие данный признак, имеют одну и ту же аллельную форму, их носителя называют гомозиготным, если же эти гены принадлежат к разным аллельным формам, они должны определяться как гетерозиготные.

Гетерозиготные аллели обладают неодинаковой силой воздействия на тот или иной признак. Если доминирует один из аллелей, его называют доминантным. В связи с этим принято различать доминантное и рецессивное наследование.

Рецессивное наследование проявляет себя в полную силу только в том случае, если оба рецессивных «родительских» аллеля оказались гомологичными, тогда они будут действовать в одном направлении и наследственный признак проявит себя полностью.

Это касается как «здоровых», так и «патологических» генов, то есть «патологические гены», связанные с передачей генетически детерминированных болезней, тоже могут быть доминантными (семейная ГХС) или рецессивными (муковисцидоз).

Если родители будущего ребенка являются носителями одного и того же рецессивного признака, который у них не проявлялся, так как сами они были гетерозиготами по этому признаку, то вероятность рождения гомозиготного по данному признаку ребенка резко возрастает. Так возникают сравнительно редкие, рецессивно наследуемые болезни. Именно в связи с этим крайне нежелательными являются браки между родственниками, поскольку в этих случаях вероятность проявления «патологических генов» (как доминантных, так и рецессивных) у потомков значительно увеличивается.

Если патологический ген расположен в половой хромосоме, то наследуемое заболевание будет сцеплено с полом, например гемофилия.

Половые клетки у женщин содержат хромосомы ХХ, половые клетки мужчин – хромосомы XY. Из этих двух хромосом у мужчин наибольшей функциональной активностью обладает Х-хромосома. При наличии мутации по гемофилии патологический ген находится в одной из Х-хромосом, но девочка не заболеет гемофилией, так как этот патологический ген будет скомпенсирован нормальным геном другой Х-хромосомы. Если же такая «мутантная Х-хромосома» (пришедшая от матери) достанется мальчику, у него разовьется гемофилия, поскольку отцовская Y-хромосома не содержит необходимого нормального гена, который кодирует белок, участвующий в процессе свертывания крови. Таким образом, этот мутантный ген может передаваться и мальчикам, и девочкам, но заболевают гемофилией только лица мужского пола; женщины же выступают здесь только как носители и передатчики.

Этническая принадлежность человека тоже должна учитываться при распознавании генетически обусловленной патологии. Так, у афроамериканцев (среди черного населения США) в 8 – 10 % случаев можно идентифицировать патологический ген серповидноклеточной анемии, завезенный ими из Африки, где это заболевание встречается с частотой 1 на 400 человек.

У выходцев из Голландии, живущих в Южной Африке, чаще, чем в других популяциях, встречается такое серьезное заболевание, как острая перемежающаяся порфирия.

У европейских евреев-ашкенази, когда-то живших на территории Литвы, с частотой 1 на 500 человек можно обнаружить так называемую литовскую мутацию, ответственную за развитие семейной гиперхолестеринемии (СГХС). Высока частота СГХС также среди франкоканадцев Квебека (Hobbs Н. [et al.], 1989) и ливанских христиан финского происхождения.

Такие примеры в генетике называют «эффектом основателя». Под этим подразумевается ситуация, когда у проживающих в данной географической зоне представителей обособленного этноса часто встречается какая-то мутация, ведущая к большому распространению среди этих лиц определенного наследственного заболевания. Патологические мутации могут не только передаваться от родителей детям, но и возникать первично вследствие экспозиции какого-то вредного фактора (радиоактивного, рентгеновского облучения, другого токсического воздействия), приводящего к сбою процесса копирования ДНК.

Если в структуре ДНК возникли отклонения, они могут закрепиться, воспроизводиться и передаваться потомкам по законам наследования.

Изучение генома практически здоровых индивидов почти во всех случаях позволяет обнаружить ряд генетических аномалий, но они могут никак себя не проявлять, поскольку чаще всего бывают рецессивными или для своей экспрессии им необходимы дополнительные условия. Впрочем, иногда и один патологический аллель (из двух возможных), даже если он является рецессивным, может оказать отрицательное влияние на зависимый признак, например ослабить активность специального фермента, нарушить какое-то физиологическое звено. Все же экспрессивность (проявляемость) такого аномального гена чаще всего мала. Так, дети одного из родителей – альбиноса – могут частично утратить способность к выработке пигмента.

Генетики дифференцируют разные типы мутаций: точечные замены нуклеотидов – нонсенс-мутации, миссенс-мутации – и делеции (выпадения целых фрагментов ДНК), а также транслокации (перемещения фрагментов ДНК). При нонсенс-мутациях в кодирующей части гена образуется так называемый «стоп-кодон» или образуется триплет нуклеотидов, который прекращает трансляцию на аминокислоты, что останавливает синтез белка. При миссенсмутациях образуется иной, чем в норме, нуклеотидный триплет, что ведет к встраиванию в полипептидную цепь чуждой аминокислоты, а это может резко изменить свойства синтезированного белка. Описывают также точечные мутации, при которых имеет место выпадение одного из нуклеотидов либо внедрение в цепочку ДНК дополнительного нуклеотида. Это нарушает рамку считывания информации, которую передают ДНК – РНК на белок, что тоже может быть причиной генетического дефекта с развитием наследственно обусловленного заболевания.

Помимо очевидных (относительно «грубых») генетических дефектов (обычно это моногенные мутации – мутации «главных» генов), гораздо чаще встречаются небольшие генные аномалии – однонуклеотидные замены, которых может быть несколько. Это так называемые полигенные нарушения; в совокупности или при взаимодействии с некоторыми вредными факторами среды они тоже способны привести к той или иной наследственно обусловленной патологии (Милунски О., 1981).

При полигенных аномалиях потомкам может передаваться лишь наследственное предрасположение к болезни, так что сама болезнь начинает развиваться под влиянием каких-то внешних или внутренних факторов риска со временем, нередко к 40 – 50 годам.

По данным Б. В. Ильинского и С. К. Клюевой, среди практически здоровых членов семей с наследственной отягощенностью по ИБС за 7 – 10 лет наблюдения проявления ИБС появились у 36 % наблюдавшихся; у лиц же из семей без «отягощенного анамнеза» признаки ИБС за такой же период наблюдения были отмечены только в 6 % случаев.

Большое значение в механизме развития подобных мультифакториальных заболеваний приобретают условия жизни индивида, влияние климатических, социальных или иных факторов окружающей среды, а также какие-то приобретенные сопутствующие заболевания. В этих случаях говорят о генах предрасположенности. По-видимому, в первую очередь это касается таких патологических состояний, как атеросклероз, метаболический синдром, сахарный диабет II типа, артериальная гипертония, злокачественные опухоли, некоторые психические нарушения (Мандельштам М. Ю., Васильев В. Б., 2008). Таким образом, здесь надо рассматривать проблему взаимодействия генетических и средовых факторов риска, когда последние приобретают патологическое значение главным образом у лиц с наследственным предрасположением (Ковалев Ю. Р., Шварц Е. И., 2004).

Нельзя считать, что мутации – это явление с однозначно отрицательным знаком. Благодаря мутациям происходит процесс эволюции всего живого, развивается приспособляемость к новым условиям существования. Вместе с тем, наследуются мутации, несущие патологию. Это «генетический груз», объем которого составляет примерно 5 % в расчете на европейские популяции, из них 1 % – это моногенные болезни и 4 % – мультифакториальные заболевания (Бочков Н. П., 1997).