При изучении кальцинированных сосудов человека были обнаружены маркеры остеогенеза (ALP, остеокальцин, BSPII, коллаген II), факторы транскрипции остеобластов (RUNX2, Sp7, MSX2) и фактор транскрипции хондроцитов SOX9. Инактивация гена RUNX2 приводила к выраженному уменьшению кальцификации ГМК сосудов.

Кальцификация атеросклеротических бляшек интимы происходит по механизму энхондральной оссификации; процесс кальцификации медии более сходен с эндесмальной оссификацией, поскольку: а) изначально минерализация происходит в матриксных везикулах, связанных с волокнами внеклеточного матрикса; б) отсутствует необходимость предшествующего наличия хрящевой ткани; в) основную роль в процессе минерализации играет BMP-2.

Кальцификация аортального клапана ассоциируется с фенотипом остеобластов, поскольку при кальцификации в клапанах определяются повышенные концентрации мРНК, кодирующей OPN, BSPII, остеокальцин и RUNX2. Культивирование интерстициальных клеток аортального клапана человека в стимулирующей остеогенез питательной среде, содержащей BMP-2, BMP-4, BMP-7 и TGF-ß, в течение 21 дня привело к остеобластной дифференцировке интерстициальных клеток клапана, что определялось на основании повышенной активности и экспрессии ALP.

BMP участвуют в дифференцировке остеобластов, одновременно оказывая влияние на синтез АФК и усиливая адгезию моноцитов к сосудистой стенке. Действие этих белков блокируется MGP, витамин K-зависимым белком, который также угнетает минерализацию сосудистой стенки в качестве кофактора α2-HS-гликопротеина (также известен как фетуин-A). RANKL является ключевым фактором созревания остеокластов, а также препятствует кальцификации. OPG предотвращает связывание RANKL с его рецептором.

Сигнальный путь Wnt, который играет важную роль в дифференцировке остеобластов, угнетается склеростином и DKK-1. В сосудистой стенке Wnt активируется фактором транскрипции MSX2, который нейтрализует ингибирующий эффект DKK-1, что приводит к усилению кальцификации сосудов.

Ионы фосфата, которые проникают через стенку ГМК вместе с котранспортером Pit-1, непосредственно стимулируют кальцификацию сосудов, тогда как ионы пирофосфата служат ингибитором кальцификации. OPN связывает ионы кальция и гидроксиапатита, ингибируя формирование кристаллов и кальцификацию сосудов; этот белок взаимодействует с интегриновыми рецепторами, что приводит к активации остеокластов. ПТГ угнетает активацию остеобластов и усиливает резорбцию костной ткани; посредством активации PKA этот гормон стимулирует дифференцировку остеобластов и минерализацию клеток сосудистой стенки.

Витамин D увеличивает поступление кальция в клетки сосудистой стенки, что приводит к кальцификации. Окисленный холестерин ЛПНП стимулирует экспрессию мощных медиаторов дифференцировки остеокластов. Ангиотензин II участвует в активации остеокластов. Сокращения: BMP = костный морфогенетический белок; Ca²⁺ = кальций; DKK-1 = белок Dickkopf-1; E-NPP1 = экзонуклеотид-пирофосфатаза (член 1 семейства фосфодиэстераз); M-CSF = макрофагальный колониестимулирующий фактор 1; MGP = матриксный Gla-белок; OPG = остеопротегерин; OPN = остеопонтин; Pi = неорганический фосфат; PPi = пирофосфат; PKA = протеинкиназа A; ПТГ = паратиреоидный гормон; PTH1R = рецептор к паратиреоидному гормону типа 1; RANKL = лиганд рецептора, активирующего ядерный фактор kB; АФК = активные формы кислорода; RUNX2 = транскрипционный фактор 2 с доменом runt; ГМК = гладкомышечная клетка; TRAP = тартрат-резистентная кислая фосфатаза типа 5.

Перициты мелких кровеносных сосудов, а также интерстициальные клетки аортального клапана человека могут дифференцироваться в остеобласты, хондроциты и адипоциты, что способствует возникновению и прогрессированию кальцификации сосудов. Минерал, который откладывается в кальцинированных бляшках сосудистой стенки, представляет собой гидроксиапатит. Низкое поступление витамина K (который является необходимым кофактором для активации некарбоксилированного матриксного Gla-белка (MGP)) и высокая концентрация некарбоксилированного MGP тесно связаны с повышенным риском кальцификации сердечно-сосудистой системы и смертности.

Клиническое значение

Полученные к настоящему времени данные поддерживают гипотезу о наличии связанных метаболических каскадов для процессов остеопороза и кальцификации сосудов. Эти два состояния, по всей видимости, развиваются постепенно и необратимо прогрессируют с возрастом.

Таблица 6

Клинические доказательства связи между кальцификацией сосудов и риском переломов

Таблица 7

Клинические доказательства связи остеопороза и сердечно-сосудистых событий

Таблица 8

Клинические доказательства связи остеопороза и кальцификации сосудов

Сокращения: МПК – минеральная плотность костной ткани.

Данная связь может объясняться тем, что кальцификация сосудов, которая приводит к снижению кровотока либо к ограничению физической активности, сопровождается нарушением костного метаболизма, что, в свою очередь, ведет к потере костной массы.

В исследованиях на крысах было продемонстрировано, что бисфосфонаты в дозах, сравнимых с угнетающими костную резорбцию, подавляют кальцификацию артерий и клапанов сердца, не оказывая влияния на сывороточные концентрации кальция и фосфатов.

Этот эффект объясняется защитным действием бисфосфонатов в отношении сосудистой стенки, включая повышение чувствительности макрофагов к факторам, вызывающим апоптоз, и предупреждение образования пенных клеток посредством угнетения захвата холестерина ЛПНП.

В опытах на крысах с артериальной гипертензией бисфосфонаты тормозили развитие атеросклероза и пролиферацию ГМК сосудов. В проспективном клиническом исследовании бисфосфонаты замедляли прогрессирование атеросклеротических бляшек и увеличение индекса кальцификации брюшного отдела аорты (AAC) у женщин с остеопорозом, в то время как у здоровых женщин без лечения наблюдалось прогрессирование кальцификации сосудов; это указывает на защитный эффект бисфосфонатов в отношении атеросклероза.

В исследовании кальцификации брюшного отдела аорты MESA было показано, что, после поправки на возраст и факторы риска, более низкая МПК ассоциировалась с повышенным индексом кальцификации коронарных артерий у женщин, а также у пациентов обоих полов с повышенным значением индекса AAC.

В другом исследовании, в котором выполнялось изучение коронарных артерий методом мультиспиральной компьютерной томографии, была установлена связь индекса кальцификации коронарных артерий и выраженности атеросклеротических бляшек с низкой МПК у женщин в пре– и постменопаузе; данная связь не зависела от возраста и сердечно-сосудистых факторов риска. В исследовании продолжительностью 9 лет, которое включало 236 женщин, потеря костной массы в период менопаузы была значимо выше у женщин с прогрессированием кальцификации аорты по сравнению с отсутствием прогрессирования.

У пациентов с почечной недостаточностью, получавших гемодиализ, была установлена статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем ремоделирования кости, который определялся в образцах, полученных методом костной биопсии, и индексом кальцификации коронарных артерий.

По-видимому, у пожилых женщин низкая МПК шейки бедренной кости является маркером выраженных атеросклеротических изменений.

Во многих исследованиях была показана связь между остеопорозом и толщиной интимы-медии сонной артерии, которая является хорошо известным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

У женщин с остеопорозом наблюдалось нарушение функции эндотелия плечевой артерии по сравнению со здоровыми женщинами, что определялось на основании поток-зависимой вазодилатации после реактивной гиперемии.

Ригидность стенки артерии, которая измерялась на основании плече-лодыжечной скорости распространения пульсовой волны, ассоциировалась с остеопорозом и атеросклерозом коронарных артерий, который определялся при помощи мультиспиральной КТ.

Кроме того, в ряде клинических исследований была продемонстрирована связь между кальцификацией сосудов и риском остеопоротического перелома (таблица 3), а также между остеопорозом и сердечно-сосудистыми событиями (таблица 4).

В исследовании MINOS с участием 781 мужчины в возрасте ≥ 50 лет, в котором период наблюдения составлял 10 лет, более высокие значения AAC ассоциировалось с возрастанием риска переломов в 2–3 раза, независимо от величины МПК либо наличия падений в анамнезе.

В группе, включавшей 2348 здоровых женщин в постменопаузе, связь между выраженностью кальцификации аорты (которая определялась при помощи КТ) и потерей костной массы была статистически значимой и не зависела от возраста; кроме того, у женщин с наличием кальцификации вероятность перелома позвонков возрастала в 5 раз и перелома шейки бедра – в 3 раза по сравнению с женщинами, у которых кальцификация отсутствовала.

В популяционном когортном исследовании, которое включало 2662 здоровые женщины в постменопаузе, за период наблюдения продолжительностью 7,5 года выраженная кальцификация аорты ассоциировалась со снижением МПК и увеличением риска перелома проксимальной части бедренной кости в 2,3 раза.

Увеличение риска переломов, особенно позвонков, и скорость снижения МПК также положительно ассоциировались с прогрессированием кальцификации аорты.

У женщин с остеопорозом риск инсульта в 4,8 раза выше по сравнению с женщинами с нормальной МПК.

В другом исследовании на основании когорты Framingham у женщин со сниженной МПК наблюдалось более выраженное увеличение AAC на протяжении 25-летнего периода наблюдения. У женщин с выраженной ИБС (определяемой как сужение просвета крупного сосуда > 50 %) остеопороз, по-видимому, служил независимым прогностическим фактором данного заболевания.

В исследовании с участием 2576 женщин в постменопаузе ускоренная потеря костной массы шейки бедренной кости ассоциировалась с увеличением риска смертности от сердечно-сосудистых причин.

Была установлена независимая корреляция между МПК, повышенным риском переломов и поражением периферических артерий.

В популяционном когортном исследовании, включавшем 16 294 пациента, было показано, что сердечная недостаточность ассоциируется с факторами, которые связаны с ускоренной потерей костной массы и повышением риска переломов, в частности перелома шейки бедра (в 4 раза); этот результат не должен вызывать удивления, поскольку в большинстве случаев пациенты с сердечной недостаточностью характеризуются ограничением подвижности.