Как работает эпигенетический механизм

Основные пути регуляции активности генов – модификация гистонов и метилирование. Гистоны – особые белки, на которые, как на катушку, намотана ДНК в ядре клетки, что образует плотную упаковку – нуклеосому. Чем плотнее эта упаковка, тем меньше ДНК доступна для ферментов, ведущих транскрипцию – синтез РНК по матрице ДНК. А поскольку меньше РНК, постольку меньше производится белка. Это значит, что ген в этой области будет мало или вовсе не активен. Однако сигналы, получаемые из внешней для клетки среды, могут способствовать более свободному расположению этих «катушек», благодаря чему ферменты получают доступ к этому участку ДНК. Это значит, что РНК, а затем и белки могут быть синтезированы – ген активен.

Второй способ регуляции генов – метилирование, то есть присоединение к ДНК метильной группы – CH3, в результате чего цитозин превращается в 5-метилцитозин. После получения сигнала метильная группа прикрепляется к ДНК, чем препятствует связыванию с ней ферментов и меняет плотность нуклеосомы, как и при модификации гистонов, делая гены неактивными. Процесс, обратный метилированию, то есть деметилирование, напротив, активирует ранее «молчавшие» гены, что способствует образованию новых белков.

Процесс активизации гена

Понимание механизмов, «включающих» и «выключающих» гены, может дать науке и медицине возможность управлять процессами старения, а также держать под контролем и лечить разные заболевания, имеющие в том числе наследственную природу. Скажем, в развитии рака часто «виновны» гены, «вышедшие из-под контроля», – их «заглушение» позволит прекратить дальнейшее разрастание опухоли. Поэтому за исследования в этой области присуждаются самые престижные научные премии: например, в 2006 году за открытие еще одного эпигенетического механизма – РНК-интерференции – американским ученым Эндрю Файру и Крейгу Меллоу была вручена Нобелевская премия.

Интересный факт

Развитие заболеваний только на 5–10 % зависит от генетики

Канадские ученые из Альбертского университета провели крупнейший метаанализ, обобщивший данные 569 генетических исследований за два десятилетия, и пришли к выводу, что связь между большинством болезней человека и генетикой очень низкая – всего 5–10 %. Это значит, что жизнь и здоровье человека не предопределяются генами, а в большей степени зависят от образа жизни и окружающей среды.

В своей работе исследователи изучали отношения между мутациями генов, известными как одиночные нуклеотидные полиморфизмы (снипы), и различными заболеваниями и состояниями. Многие снипы считаются факторами риска для развития сотен болезней, однако, как показали результаты метаанализа, эта связь весьма сомнительна.

Специалисты выяснили, что подавляющее большинство заболеваний, включая многие виды рака, диабет II типа, болезнь Альцгеймера, зависит от генетических факторов лишь на 5–10 % и не более. При этом существуют исключения: например, болезнь Крона, целиакия, возрастная макулярная дегенерация, для которых генетический риск составляет 40–50 %.

Несмотря на эти редкие исключения, стало очевидным, что в большинстве случаев развитие заболеваний связано с нарушением обмена веществ, факторами внешней среды и образа жизни или с воздействием опасных бактерий, вирусов и токсичных веществ.

Так что можно заключить, что вину за отклонения в здоровье не стоит перекладывать на наследственность, а лучше следить за безопасностью окружающей среды, в которой живет и работает человек: за качеством продуктов питания, воды, воздуха и т. д., – а также вести здоровый образ жизни.

Проследить за эпигенетикой в действии помогает наблюдение за жизнью однояйцевых близнецов, которые на момент рождения имеют идентичную ДНК. Эти наблюдения показывают, насколько сильными могут быть различия в экспрессии генов близнецов, если те будут жить в разных условиях и вести разный образ жизни. По идее, болезни у близнецов должны развиваться одинаково, однако на деле это далеко не так: в зависимости от различных факторов проявиться симптомы могут лишь у одного из них.

Этот вывод подтверждает исследование, которое было проведено в 2005 году [1]. Ученые изучили несколько десятков пар однояйцевых близнецов в возрасте от трех до 74 лет. Оказалось, что в детстве у детей действительно была похожая экспрессия генов, потому что те находились примерно в одинаковых условиях: жили в одном доме, ходили в одну и ту же школу, ели похожую пищу. Однако чем старше становились близнецы, тем больше находилось различий. А во взрослом возрасте, когда братья и сестры разъехались, стали вести неодинаковый образ жизни, увлекаться разными вещами, работать в разных профессиях, количество этих отличий увеличилось в несколько раз.

То же самое происходит и с обычными людьми: стоит только изменить образ жизни в ту или иную сторону – гены проявят себя по-новому. Причем такой измененный профиль метилирования мы способны передать своим детям! Почему бы тогда не воспользоваться этой способностью, чтобы заставить гены работать на укрепление состояния здоровья, замедление процесса старения и продление жизни? Знание о том, как работает эпигенетический механизм, может дать возможность управлять своим генетическим кодом и тем самым заставить «замолчать» «плохие» гены, доставшиеся в наследство, и активировать «хорошие». Так как же запустить цепочку полезных эпигенетических изменений?

Факторы, которые могут повлиять на наши гены

Несмотря на то что эпигенетика только развивается, уже многое известно о том, какими способами можно изменить активность сотен и даже тысяч генов.

Питание. Исследование, которое показало, что питание не только меняет работу ДНК, но и вызывает трансформации, передающиеся по наследству, было проведено в 2003 году в Дьюкском университете (США) [2]. Объектами эксперимента стали так называемые мыши агути. Они отличаются от обычных мышей активностью особого гена, отвечающего за образование сигнального пептида агути. Под влиянием этого белка у животных формируется склонность к ожирению, повышается вероятность развития опухолей, а в волосяных фолликулах образуется пигмент, придающий шерсти желтую окраску (вместо коричневой или черной).

В ходе исследования самок мышей агути незадолго до спаривания «посадили» на особую диету, богатую фолиевой кислотой, витамином В₁₂, а также аминокислотами холином и метионином. Такая схема питания сохранялась на протяжении всей беременности и периода кормления. Большинство детенышей появилось на свет с обычной окраской и здоровыми обменными процессами, без склонности к ожирению во взрослом возрасте. Более того, еще несколько поколений грызунов, родившихся от первого потомства мышей агути, также не имели признаков активности пептида агути, хотя придерживались стандартного рациона.

Такие результаты, отмечают специалисты, весьма применимы и к человеку. Они говорят, что дефицит фолиевой кислоты и витамина В₁₂ у беременных приводит к негативным изменениям метилирования, в связи с чем могут возникать патологии, которые способны проявиться не только у ребенка, но даже и у его будущих детей и внуков.

Правильная диета и следование здоровому образу жизни помогают подавить экспрессию сотен генов, связанных с развитием рака. Это показал эксперимент, проведенный в 2008 году учеными из Калифорнийского университета в Сан-Франциско [3]. В течение трех месяцев мужчины с диагнозом «рак предстательной железы» сидели на растительной диете с низким содержанием жира, а также получали добавки витаминов и аминокислот. Кроме того, для них была составлена программа физических нагрузок. В результате пациенты смогли изменить экспрессию более 500 генов: активировать 48 генов, сдерживающих рост опухоли, и подавить работу 453 генов, связанных с ее разрастанием.

Спорт. Занятия физическими упражнениями хотя бы два раза в неделю способны изменить активность нескольких тысяч генов. Эксперимент, проведенный специалистами из Лундского университета (Швеция), показал, что у добровольцев, которые в течение шести месяцев регулярно посещали аэробные тренировки, произошли эпигенетические модификации в 7663 генах, ассоциированных с замедлением развития диабета II типа и ожирения [4].

Упражнения способны затормозить развитие ожирения даже у тех, у кого существует генетическая предрасположенность. Международная команда экспертов изучила данные более 200 тысяч пациентов и пришла к выводу, что регулярные занятия спортом подавляют активность 11 генов, связанных с набором веса [5]. Причем среди них – ген FTO, который повышает вероятность развития ожирения на 30 %.

Эксперты из Массачусетской больницы доказали, что увеличение физической активности может снизить риск развития депрессии среди людей, которые предрасположены к данному расстройству [6]. Для каждого из восьми тысяч участников исследования они рассчитали генетический риск, а после провели опрос, сколько времени у них уходит на выполнение упражнений и какими видами спорта они занимаются. Затем в течение двух лет наблюдали за состоянием здоровья испытуемых.

Обнаружилось, что у наиболее активных людей наблюдалась меньшая склонность к развитию депрессии, хотя у них и был высокий генетический риск. Вероятность возникновения нового случая депрессии для них снижалась на 17 %.

По мнению ученых, четырех часов в неделю будет достаточно, чтобы изменить экспрессию нужных генов и защититься от повторных случаев депрессии. При этом неважно, каким видом физической деятельности заниматься: будут полезны как высокоинтенсивные упражнения (аэробика, тренажеры, танцы), так и с умеренной нагрузкой (йога или пилатес).

Вредные привычки. Табакокурение – один из самых мощных негативных факторов образа жизни, который влияет не только на целый организм, но и на активность генов, «включая» и «выключая» целые кластеры различных генов. Эпигенетические модификации могут стать причиной развития многих болезней: рака, хронической обструктивной болезни легких, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и т. д.

С каждым годом растет количество исследований, доказывающих, что курение непоправимо меняет эпигенетическое состояние ДНК человека. Международная группа экспертов проанализировала и сравнила между собой профили метилирования ДНК бывших и нынешних курильщиков, а также тех, кто никогда не курил [7]. Ученые пришли к следующим выводам.

• Курение меняет активность более семи тысяч генов, то есть более трети всех известных белок-кодирующих генов, что входят в состав нашего генома.

• У людей, бросивших вредную привычку, только через пять лет после отказа большинство участков метилирования ДНК вернулось к уровням, которые наблюдаются у тех, кто никогда не курил.

• Однако были и такие участки ДНК, которые и на протяжении 30 лет после отказа от курения оставались с «никотиновой» меткой и продолжали работать так же, как у активных курильщиков.

• Большинство генов, у которых изменилась экспрессия вследствие курения, были ассоциированы с многочисленными заболеваниями, такими как рак и болезни сердца.

Что касается алкогольной зависимости, то экспертами из Кембриджского университета (Великобритания) было доказано, что злоупотребление алкоголем вызывает необратимые изменения в структуре ДНК стволовых клеток крови (происходят двунитевые разрывы, нарушается репарация ДНК – функция исправления повреждений, вызывается перестройка внутри участков хромосом), что способствует появлению злокачественных новообразований [8]. Например, зависимость от спиртного повышает риск развития по крайней мере семи видов онкологических заболеваний, включая самые распространенные – рак молочной железы и кишечника.

Многочисленные исследования продемонстрировали, что наркотики – как легкие, так и тяжелые – не только вредят самим потребляющим, но и способствуют появлению пороков развития и генетически обусловленных болезней у их детей.

Американские исследователи из Дьюкского университета установили потенциальную связь между употреблением каннабиса отцами и развитием психических заболеваний у их детей [9]. У мужчин, употреблявших марихуану, они обнаружили несколько неблагоприятных изменений в активности генов, ассоциирующихся с аутизмом, шизофренией и посттравматическим расстройством. Эксперименты на крысах показали, что у рожденного потомства эпигенетические изменения были аналогичными – это подтверждает вероятность передачи «марихуановой» метки из поколения в поколение. Еще одно исследование вышеупомянутого университета продемонстрировало, что употребление марихуаны отцом сказывается на когнитивных функциях ребенка: были обнаружены нарушения в работе некоторых областей мозга, связанных с обучением, памятью, вознаграждением и настроением [10].

Окружающая среда. Одним из факторов, которые, безусловно, влияют на экспрессию генов, а значит, и на наше самочувствие, является качество воздуха. Специалисты из Университета Монаша в Австралии доказали, что даже кратковременное воздействие загрязненного воздуха неблагоприятно сказывается на активности шести генов, отвечающих за выраженность окислительного стресса и реакции воспаления в организме [11]. «Ненормальный» профиль метилирования, который был обнаружен в данных участках ДНК, ассоциировался с развитием опасных сердечно-сосудистых, респираторных и онкологических заболеваний, а также повышенным риском преждевременной смерти.

Контакты с пестицидами. Во многих исследованиях, проведенных за последние годы, изучалось воздействие химических веществ на экспрессию генов, и было выявлено несколько токсинов, оставляющих эпигенетические метки в ДНК. Среди них – бисфенолы, содержащиеся в пластике и эпоксидных смолах, фталаты, входящие в состав виниловых напольных покрытий, пластика, перфторхимикаты, использующиеся для создания антипригарного покрытия на посуде, пестициды, гербициды, соли тяжелых металлов и пр. Эксперимент, проведенный российскими учеными из Института экспериментальной медицины РАН, показал, что введение однократной дозы бисфенола в организм беременной самки мыши нарушает профиль метилирования в нескольких участках ДНК, что вызывает проблемы в развитии плода [12].

Значительные эпигенетические модификации может вызывать пестицид винклозолин. Это доказали американские ученые из Университета Небраски в Линкольне и Ратгерского университета (США) и показали еще один яркий пример эпигенетического наследования [13]. В ходе эксперимента беременным крысам добавляли в еду винклозолин и наблюдали, как это отразится на их детях. Оказалось, что у детей-самцов с возрастом возникали проблемы с качеством и количеством сперматозоидов. Причем этот эффект сохранялся на протяжении четырех поколений лабораторных животных, а затем исчезал.

Стресс, отношения, мысли.