R.N. Alcalay и соавт. (2010) исследовали частоту встречаемости мутаций в причинных генах БП (PRKN, SNCA, PINK1, LRRK2, GBA). В исследование вошли 953 пациента, страдающего БП, с возрастом дебюта заболевания до 51 года. У 158 пациентов (16,6%) выявлены мутации, включая 64 PRKN (6,7%), 35 LRRK2 G2019S (3,6%), 64 GBA (6,7%) и 1 DJ1 (0,2%). Мутации были более частыми у пациентов с дебютом заболевания до 30 лет по сравнению с пациентами, имеющими более поздний дебют БП – между 31 и 50 годами (40,6%). Показана более высокая частота встречаемости мутации гена PRKN у испанского населения относительно других этнических групп (15,6% против 5,9%).

Исследование генома японского населения идентифицировало 2 новых локуса на хромосоме 1q32 (PARK16 и BST1), влияющих на предрасположенность к развитию БП. На примере корейского населения J.M. Kim и соавт. (2010) показали, что полиморфизмы генов DCC (rs17468382) и EPHB1 (rs2030737) могут быть связаны с увеличением риска развития БП, а полиморфизмы генов CHP (rs6492998) и RRAS2 (rs2970332) – с уменьшением риска развития БП.

Развитие БП сопровождается активацией фермента каспазы-3, стимулирующей процесс апоптоза нейронов.

T.H. Hamza и соавт. (2010) выполнили исследование всего генома 2000 пациентов, страдающих БП, и 1986 неврологически здоровых людей. Авторы подтвердили наличие ассоциации мутаций генов SNCA и MAPT, а также обнаружили новую ассоциацию с областью HLA. Ассоциация мутаций HLA была однородна во всех генетических и экологических группах риска. Пик ассоциации был в высоким в случает мутации rs3129882 – некодирующем варианте HLA-DRA. Предположительно, что мутация rs3129882 влияет на экспрессию генов HLA-DR и HLA-DQ. Головной мозг пациентов с БП чувствителен к воздействию антигенов DR и присутствию DR-позитивной реактивной микроглии, а нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) уменьшают риск развития БП. Генетическая ассоциация с HLA подтверждает причастность иммунной системы в развитии БП и открывает новые горизонты для лечения этого заболевания.

J. Peng и соавт. (2010) показали существенное влияние экологических факторов на развитие, как спорадической формы БП, так и семейных (моногенных) форм заболевания (таб. 2).

Таб. 2. Моногенные формы БП.

Существует теория, что сварка может ускорять дебют БП, так как в процессе сварки образуются сложные металлические аэрозоли, ингаляция которых связана с неблагоприятным воздействием на нейроны. Так например, K. Sriram и соавт. (2010) на примере лабораторных крыс подтвердили дофаминергическую нейротоксичность марганца сварочного дыма.

J.M. Kim и соавт. (2010) показали роль мутации генов белков JMG2385R (rs34778348) и R1628P (rs33949390), богатых лейцином повторной киназы 2 (LRRK2, PARK8), в развитии спорадической формы БП среди населения Китая и Японии. В исследование были включены 923 пациента с БП и 422 здоровых лиц. Полиморфизм гена LRRK2 G2385R был обнаружен у 82 пациентов с БП (8.9% – гомозигота и 80% гетерозигота) и у 21 человека из группы контроля (5.0%, – все гетерозиготы). Частота встречаемости мутаций гена LRRK2 G2385R среди больных БП была значительно выше, чем в группе контроля. Гендерные различия между здоровыми носителями мутации G2385R и пациентами с БП, не имеющими исследуемую мутацию, а также разница среднего возраста начала заболевания, не выявлены. Мутация гена LRRK2 (R1628P аллельный вариант) встречалась значительно реже (0,78% у больных БП, 0,26% в группе контроля).

Таб. 3. Мультифакториальные формы БП.

На сегодняшний день роль наследственного фактора в развитии БП несомненна, при всем изобилии генетических детерминант современные представления о БП базируются на том, что данное состояние является, прежде всего, мультифакториальным заболеванием (таб. 3), и наличие того или иного варианта мутации, может способствовать как повышению, так и снижению риска развития БП (таб. 4, 5). Кроме того, генетический фактор играет более важную роль в развитие БП с ранним началом.

Внешние факторы, способные влиять на риск развития БП, можно распределить на 3 группы: 1) уменьшающие риск развития БП (физическая активность, употребление алкоголя, курение, работа вне помещения, употребление кофе, витамина E, гипертензия, нестероидные противовоспалительные препараты, блокаторы кальциевых каналов, статины); 2) увеличивающие риск БП (пожилой и старческий возраст, мужской пол, семейная агрегация БП, генетический компонент, углеводороды, занятие сельским хозяйством, органические растворители, пестициды, проживание в сельской местности, употребление молочных продуктов, колодезной воды, запоры, травмы головы, беспокойство, депрессия, остеопороз, лечение бета-блокаторами); 3) не оказывающие никакого влияния (магнитное поле сверхнизкой частоты, марганец, сварочные аэрозоли; употребление холестерина, углеводов, протеинов, жиров, чая, фолатов, витаминов A, B6, B12, C, D; сахарный диабет, рак, язвенная болезнь желудка, овариэктомия, подагра, общая анестезия, оральные контрацептивы, гормонозаместительная терапия в менопаузе).

Некоторые факторы, влияющие на риск возникновения БП, можно считать установленными, остальные – необходимо исследовать в будущем, так как влияние тех или иных внешних факторов на риск развития БП имеет различную степень доказательной базы.

Таб. 4. Факторы, уменьшающие риск развития БП.

Один из внешних факторов, который может быть потенциально связан с БП – это сверхнизкочастотные магнитные поля (СНМП). Поскольку многие работники подвергаются воздействию этих полей в дозах выше предельно допустимого уровня, такое излучение способно оказывать серьёзное влияние на общественное здоровье. Исследователи оценили действие СНМП на население и на профессионалов и получили противоречивые данные: одни результаты свидетельствовали о наличии связи СНМП с риском БП, другие – о её отсутствии. Мета-анализ не выявил увеличения риска БП из-за СНМП.

Несмотря на то, что имеются отдельные сообщения об ассоциации больших количеств марганца с развитием атипичного паркинсонизма, связь марганца с обычной формой БП более противоречива. Сварщики подвергаются воздействию марганца в составе сварочных аэрозолей, но остаётся неясным, достаточны ли его уровни для увеличения риска БП. Результаты мета-анализа данных когортных и кейс-контрольных эпидемиологических исследований показали, что сварочные аэрозоли и воздействие марганца не повышают риск БП.

В ряде работ выявлена положительная связь между воздействием углеводородов и развитием БП. Точный механизм потенциальной нейротоксичности углеводородов пока ещё неясен, хотя в экспериментах на животных установлен ряд повреждающих эффектов. У пациентов с БП и длительным воздействием органических растворителей в анамнезе при магнитно-резонансной спектроскопии были обнаружены повреждения нейронов полосатого тела, в то время как у лиц, не подвергавшихся действию этих веществ, подобных повреждений не найдено. Высказано предположение о существовании селективной чувствительности базальных ганглиев к повреждающему эффекту органических растворителей, которая подтверждалась статистически значимой зависимостью между уровнем их воздействия и степенью повреждения нейронов. По мнению некоторых авторов влияние углеводородов статистически значимо снижает связывание переносчика дофамина в наружной части чечевицеобразного ядра полосатого тела. Возможно, нейродегенерация возникает в результате сочетанного эффекта генетических и внешних факторов. Есть доказательства того, что генетические полиморфизмы ферментов, расщепляющих ксенобиотики, имеют значение для нейротоксичности углеводородов. Кроме того, предполагается, что в результате метаболизма углеводородов могут образовываться токсичные промежуточные соединения, которые индуцируют митохондриальную дисфункцию посредством усиления оксидативного стресса, что увеличивает риск БП.

В некоторых работах показан повышенный риск БП у лиц, проживающих в сельской местности и занимающихся сельским хозяйством. Эти данные могут быть объяснены влиянием пестицидов и других химических веществ. Литературные источники подтверждают гипотезу о том, что действие пестицидов или растворителей является фактором риска БП. Существует широкий спектр пестицидов, имеющих различный химический состав и механизм действия. Получены результаты, свидетельствующие о том, что гербициды и инсектициды, но не фунгициды, ассоциируются с развитием БП. Вместе с тем трудно разграничить эффекты гербицидов и инсектицидов, поскольку эти группы пестицидов, как правило используются одновременно. При этом работа вне помещения связана с уменьшением риска БП, что обусловлено, вероятно, большим количеством витамина D в организме людей, работающих на открытом воздухе.

Таб. 5. Факторы, увеличивающие риск развития БП.

В проспективном исследовании было установлено, что средний уровень дневной физической активности ассоциировался с пониженным риском БП. Её защитную роль при БП подтвердили эксперименты на животных, свидетельствовавшие о том, что принудительная физическая активность оберегает дофаминергические терминали и уменьшает двигательные аномалии. На крысиных моделях БП принудительные упражнения повышали содержание глиального нейротрофического фактора GDNF (который оказывал протективный эффект на дофаминергические нейроны, или снижал соотношение между переносчиком дофамина и белком-переносчиком везикулярного моноамина, что делало дофаминергические нейроны менее чувствительными к токсинам); а также восстанавливали дофаминергическую систему и увеличивали работоспособность дофаминергических нейронов в стриатуме, возможно посредством усиления высвобождения везикулярного дофамина или экспрессии D2-рецепторов. Предполагается, что у людей физические упражнения повышают уровень уратов в плазме, что, в свою очередь, ассоциируется с меньшим риском БП и более медленным прогрессированием заболевания. Кроме этого, отсутствие физической активности приводит к набору веса или ожирению, что вызывает уменьшение экспрессии D2-рецепторов в полосатом теле и тем самым увеличивает риск БП. Хотя потенциальные механизмы влияния различных типов физической активности полностью не ясны, исследования людей и животных демонстрируют её благоприятный биологический эффект в отношении риска развития БП. В проспективном исследовании 2014 года с участием 43000 человек продемонстрировано, что физическая активность в течение 6 часов в неделю уменьшает риск развития БП на 43% по сравнению с 2 часами физической активности.

В результате мета-анализа выявлено, что употребление алкоголя уменьшает риск БП и ассоциация связана с пивом в большей степени, чем с вином и крепкими напитками. Обратная связь риска БП и приёма алкоголя установлена у мужчин, но не у женщин. Употребление в день 50 г крепкого алкоголя на 5% снижает риск БП. Показано, что обратная связь приёма алкоголя с риском БП ослабевала, но оставалась значимой после корректировки по курению и по употреблению кофе.

Приём алкоголя может воздействовать на риск возникновения БП непосредственно или путём влияния на содержание мочевой кислоты в сыворотке крови, поскольку уровень этого показателя обратно связан с развитием БП и способен отсрочить её прогрессирование.

Результаты мета-анализа свидетельствуют, что курение является протективным фактором в отношении развития БП. Кроме того, установлена статистически значимая обратная зависимость риска БП от индекса курения. Табак и табачный дым содержат более 9000 химических компонентов, среди которых именно никотин стимулирует дофаминергические нейроны, тем самым обладая нейропротективным действием. Никотин оказывает эффект на периферическую и центральную нервную систему, стимулируя никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. D.P. Hong и соавт. исследовали влияние никотина и 4 других компонентов сигаретного дыма (анабазин, котинин, гидрохинон и норникотин) на фибрилляцию αSyn белка, который агрегируется в тельцах Леви при БП наряду с другими белками.

Никотин и гидрохинон ингибируют образование αSyn фибрилл (при этом никотин более эффективен). Эти составляющие стабилизируют растворимые олигомерные формы αSyn.

Некоторые специалисты предполагают, что фермент моноаминоксидаза B (MAO-B), который играет роль в биоактивации индуцирующего паркинсонизм нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина, ингибируется в мозгу курильщиков.

Ожирение – хорошо известный фактор риска различных метаболических и сосудистых расстройств. В результате мета-анализа 10 проспективных исследований не обнаружено ассоциации между индексом массы тела и риском БП. Мета-анализ выявил, что наличие в анамнезе травм головы, сопровождавшихся потерей сознания, статистически значимо связано с повышенным риском БП. Предложено несколько возможных механизмов этой взаимосвязи. Наиболее правдоподобным представляется нейровоспаление, вызванное травмой, которое вносит вклад в патогенез БП. Травма головы может привести к разрушению гематоэнцефалического барьера и вызвать лейкоцитарную инфильтрацию и активацию микроглии, а также нарушение функции митохондрий и усиление интоксикации глутаматом, что способствует развитию нейродегенеративных заболеваний, в том числе БП. Тяжёлые травмы головы следует рассматривать в качестве одного из основных факторов возникновения БП.

Связанный с БП запор может быть обусловлен образованием телец Леви в нервной системе кишечника или дорсальных двигательных ядрах блуждающего нерва, которые поражаются в наиболее ранние сроки развития БП. При исследовании в группе пожилых мужчин редкие движения кишечника по данным самооценки были связаны с высоким риском БП и уменьшением плотности нейронов чёрной субстанции. Является ли запор самостоятельным фактором риска БП или ранним симптомом в продромальной фазе заболевания, остаётся предметом споров. Наличие запора, наряду с другими немоторными симптомами, способно служить признаком для идентификации индивидуумов с повышенным риском БП.

Результаты когортных исследований сахарного диабета, как фактора риска БП противоречивы. В некоторых работах выявлены статистически значимая положительная ассоциация риска БП с беспокойством и депрессией и значимая отрицательная ассоциация с артериальной гипертензией. Расстройства настроения связаны с вовлечением ствола мозга, что (наряду с вовлечением обонятельного центра) случается в ранней фазе БП. Наиболее выраженными факторами риска развития БП были семейный анамнез БП и тремор. Не установлено связи риска БП с раком.

Наличие хирургической менопаузы существенно изменяло риск БП, но необходима дальнейшая работа в этом направлении, так как исследования случай-контроль продемонстрировали статистически значимое снижение риска, а когортные – его статистически значимое увеличение.

Предполагалось, что Helicobacter pylori – возможный фактор риска БП, однако исследования этой связи отсутствуют. Вместе с тем не выявлено ассоциации предшествующей язвенной болезни желудка (которая может быть суррогатным маркёром данной инфекции) с последующим развитием БП. Мочевая кислота является антиоксидантом, а гиперурикемия коррелирует с пониженным риском БП; но при мета-анализе не обнаружено обратной связи между подагрой и риском БП. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что риск развития остеопороза выше у пациентов с БП по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы, а также у мужчин с БП по сравнению с женщинами, страдающими этим заболеванием.

Мета-анализ указывает на то, что у пациентов с БП плотность кости в области таза, поясничных позвонков и шейки бедра ниже, чем у здоровых лиц референтной группы.

Приём бета-блокаторов увеличивал риск развития БП. Это, однако, можно объяснить их применением для лечения изолированного тремора. Блокаторы кальциевых каналов ассоциированы с уменьшением риска.

При исследовании статинов также был продемонстрирован тренд снижения риска БП, который может быть обусловлен их протективным эффектом в отношении оксидативного стресса. Приём нестероидных противовоспалительных препаратов уменьшал риск БП примерно на 17%, что свидетельствует о существенной роли воспаления в патогенезе этого заболевания. Не было обнаружено никакой связи между приёмом оральных контрацептивов или гормонозаместительной терапией в менопаузе (постменопаузе) и развитием БП, хотя эти вопросы требуют дальнейшего изучения, поскольку исследования случай-контроль показали статистически значимое снижение риска, тогда как когортные – его статистически значимое повышение.