ВВЕДЕНИЕ

Данные зарубежной литературы, наши многочисленные исследования грелиновой и орексиновой системы, в т.ч. во взаимодействие с кортиколибериновой системой позволяют сделать предположение, что грелин, орексин и их антагонисты могут направленно влиять на кортиколибериновые (стресс-зависимые) механизмы центрального действия психостимуляторов. В связи с этим антагонисты грелина и антагонисты орексина могут рассматриваться как возможные перспективные средства профилактики и лечения вызванных стрессом и окружающими стимулами среды приема аддиктивных средств. Также интересна возможность рассмотрения всех трех систем, как единого механизма, учавствующий в возникновении наркотической зависимости.

Глава 1. РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДНЫЕ СИСТЕМЫ МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ

.1. 

Базальный отдел переднего мозга. Система расширенной миндалины.

В базальном отделе переднего мозга выделяют три макросистемы: стриопаллидум, расширенная миндалина (extendedamygdala) и магноцеллюлярный комплекс (Alheid, Heimer, 1988, 1996; Alheid, 2003; DeOlmosetal., 2004).

Стриопаллидум представлен дорсальной частью (хвостатое ядро-покрышка и бледный шар) и вентральной (прилежащее ядро, обонятельные бугорки, вентральный паллидум). Дорсальный стриопаллидум играет важную роль для формирования сознания и когнитивного контроля произвольных движений, а вентральный ответственен за переключение мотивационного состояния в двигательную реакцию достижения цели или избегания опасности.

Расширенная миндалина (extendedamygdala) включает в себя ядро ложа конечной полоски, центральное ядро миндалины, медиальную часть (shell) прилежащего ядра, сублентикулярный отдел безымянной субстанции. Эта система состоит из стриоподобных ГАМК-ергических клеток и содержит большое колличество кортиколиберина. Являясь звеном экстрагипоталамической системы кортиколиберина, система расширенной миндалины влияет на стресс-зависимое поведение, играет роль в инициации эмоционально-мотивированного ответа и опосредует анксиогенный эффект кортиколиберина (КРГ) (Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Стрельцов В.Ф., 2008; BruijnzeelA.W., GoldM.S., 2005.). Структуры центральной части расширенной миндалины связаны с обеспечением подкрепления и формированием наркотической зависимости (Breiteretal., 2001; Chevretteetal., 2002; Koob, 1999, 2003; Waraczynski, 2003, 2005), а медиальной – с нейроэндокринной регуляцией.

Магноцеллюлярный комплекс – нервное образование, связывающее стриопаллидум и расширенную миндалину. Он представлен холинергическими и ГАМК-ергическими нейронами, идущими из перегородки и диагонального пучка Брока к миндалине. Его предназначение состоит в передаче информации во фронтальную кору и гиппокамп и обеспечении когнитивных функций (памяти и внимания) (Zaborsky., et al., 1999).

Функция вентрального стриопаллидума (Kalivas, Nakamura, 1999; Kelly, Berridge, 2002; Kelly, 2004) состоит в трансляции мотивационного состояния в поведенческую реакцию. В трансляции подкрепляющих стимулов учавствуют дофаминергические нейроны, идущие к отросчатым клеткам (spinyneurons) скорлупы (shell) прилежащего ядра. Имея реципрокные выходы на дофаминергические клетки среднего мозга, скорлупа прилежащего ядра через вентральный паллидум и медио-базальный таламус обеспечивает выходы в моторные области, учавствующие в формировании поведенческой реакции, связанной с потреблением. Скорлупа прилежащего ядра через вентральный паллидум связана с латеральным гипоталамусом, модулирующим ответы на естественные подкрепляющие раздражители (Kelly, 2004).

Вентральный паллидум рассматривается как место пассивного переключения сигналов из прилежащего ядра в другие зоны мозга. В последние годы доказано (Napier, Mitrovic, 1999; Kretschmer, 2000), что это образование выполняет интегративную роль.

Подвергается сомнению исключительная роль дофамина в механизмах подкрепления. Некоторые данные указывают в большей степени на побудительную, нежели на подкрепляющую функцию дофамина (Berridge, Robinson, 1998). В.Шульц (Schulz, 2000) охарактеризовал колебания реакции дофаминергических нейронов как кодирование несоответствия между ожидаемым и реальным подкреплением, а С.Икемото и Дж.Панксепп (Ikemoto, Panksepp, 1996) определили роль дофамина полосатого тела как стремление к позитивному стимулу и избегание негативных. Эти данные можно рассматривать как доказательство существования и дофамин-независимых механизмов подкрепления в среднем мозгу. В частности, в качестве медиатора подкрепления указывают на систему ГАМК и ГАМК-ергические механизмы (Ikemoto, Panksepp, 1996; Laviolette, vanderKooy, 2001).

Дискуссии о влиянии окружающей среды на поведение, до настоящего времени остаются мало результативными. Область, где эти знания достаточно обширны и убедительны, это нейрофизиологическая и нейрохимическая организация самостимуляции (Shizgal, 1997; Leon, Gallistel, 1998; Лебедев А.А., 2001, 2002; Sonnenscheinetal., 2003; Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004). Схемы, объясняющие основы стимуляции системы награды через медиальный переднемозговой пучок, могут восполнить представления о внутримозговых механизмах трансляции мотивации в действие. Степень подкрепления вследствие стимуляции медиального переднемозгового пучка может суммироваться и быть выше, чем естественные раздражители (например, сахароза или соль). Это говорит о том, что различные типы подкрепления в процессе их функционирования формируют общую систему подкрепления, причем каждый из каналов может либо ее активировать, либо подавлять (Conover, Shizgal, 1994; Shizgal, Conover, 1996; Shizgal, 1997).

Оценка полезности или важности происходит после определения стимула и тесно связана с активацией автономной, соматомоторной и поведенческой систем реагирования. Первый этап происходит в рамках связей базолатеральной и центромедиальной миндалины. Третий связан с вентральным стриопаллидумом и большинством эфферентных мишеней центромедиальной и расширенной миндалины. Второй этап выполняет уникальную функцию субстрата самостимуляции. Где же и как он может осуществляться?

Такая схема предусматривает включение связей со структурами, которые определяют мотивационно значимые стимулы и структуры, опосредующие поведенческие, висцеромоторные и автономные реакции. Во-вторых, эта схема работает по принципу цепи. Информация, относящаяся к появлению значимого стимула, может приходить от дистальных сенсоров (зрительный, слуховой анализатор), чьи входы интегрируются главным образом в височной ассоциативной коре, распространяясь через корковые связи и на базолатеральную-центромедиальную миндалину. Такая информация может происходить и от более проксимальных сенсоров, например, интероцепторов, чьи входы осуществляются через черепные нервы и ядра ствола мозга. Наконец, должна формироваться и система обратной связи с источниками поступления информации, тормозя или усиливая определенные входы.

Расширенная миндалина по описанию хорошо совпадает с представленными выкладками. Впервые на это указали Г.Алхейд и Л.Xеймер (Alheid, Heimer, 1988), а позже М.Кассел и соавторы (Cassell., et al., 1999) и Д.Зам (Zahm, 2000]) показали, что расширенная миндалина является центром связей и координатором всей системы.

Центральная расширенная миндалина имеет также связи с вентральным стриопаллидумом. Д.Зам (Zahm, 1998) отмечает, что паттерны непрямых связей между центральной расширенной миндалиной и вентральным стриопаллидумом подразумевают «прямые пути в проведении информации из расширенной миндалины в заднемедиальную скорлупу». Таким образом, информация идет из миндалины и других получающих сенсорную информацию структур через расширенную миндалину непосредственно в вентральный стриопаллидум. Расширенная миндалина находится в идеальной позиции для передачи и трансформации сенсорной информации высокого мотивационного значения в значимость выживания или полезности и затем включает, а возможно, и управляет механизмами ответа.

Магноцеллюлярная система тоже активируется при стимуляции медиального пучка переднего мозга. Ее клетки разбросаны по расширенной миндалине и получают локальный вход из нее (Gastardetal., 2002), а также непрямые афференты из расширенной миндалины через латеральный гипоталамус (Alheid, Heimer, 1988; Zahm, 2000). Центральная расширенная миндалина включает множество ГАМК-ергических внутренних и внешних проекционных путей (Cassell., et al., 1999). Подкрепляющие свойства стимуляции медиального переднемозгового пучка связаны и с этой частью ГАМК-ергической системы мозга (Jones., et al., 1999).

1.2. Механизмы подкрепления и зависимости

Наркомания, т. е. патологическая зависимость от наркотических средств, это хроническое заболевание, характеризующееся вынужденным поиском и употреблением наркотика, потерей контроля в ограничении его потребления и появлением отрицательного эмоционального состояния при прекращении доступа.

При оценке механизмов подкрепления головного мозга необходимо определить его биологическую сущность. В широкий научный обиход это понятие было введено И.П. Павловым (Павлов И.П.,1973). В результате анализа его трудов было высказано предположение, что подкрепление – это внешнее раздражение , запускающее безусловный рефлекс, который в своем нейрофизиологическом содержании является мозговым механизмом подкрепления. Работы Ю. Конорского (1970) развивали идеи И.П. Павлова о подкреплении, как биологически значимом раздражителе, при действии которого на организм вслед за ранее индифферентным раздражителем последний приобретает сигнальное значение (Симонов П.В., 2004).

Как пишет П.В. Симонов (2004) «филогенетически наиболее древней является подкрепляющая функция эмоций, связанная с решением универсальной поведенческой задачи максимизации – минимизации возникшей эмоции, стремлением «к» или «от». Подкрепление осуществляется за счет перепада текушего эмоционального континуума в ту или иную сторону, т.е. в сторону положительного или отрицательного полюса. Такое представление о подкреплении дается в работах различных авторов (Симонов П.В. 2004; Вартанян Г.А., Петров Е.С., 1989; Л.И. Преображенская Л.А., 1991; П.Д. Шабанов, Сапронов, 2010: П.Д. Шабанов, Лебедев А.А., 2011). П. Скиннер (1998) считал, что положительное подкрепление может быть определено как эмоциональная ситуация, в которой наличие стимула увеличивает вероятность поведенческой реакции, а при отрицательном подкреплении, наоборот. Т.е главной целью подкрепления является повышение вероятности поведенческой реакции и стремления к положительной эмоции.

Суть подкрепления, как мотивации избегания отрицательных эмоциональных состояний, открывает ряд позиций для оценки патологического пристрастия. Наркомания определяется как повторяющееся, навязчивое употребление наркотических средств, которое сопровождается нарушением функционирования подкрепляющих систем головного мозга. Это заболевание прогрессирует от случайного употребления наркотических средств до навязчивого патологического пристрастия и включает три последовательные стадии: озабоченность/ожидание, интоксикация и синдром отмены/ отрицательный аффект (Koob G.F., LeMoal. M., 1997). Стадии сменяют друг друга, становятся более выраженными и сопровождают переход от положительного подкрепления к отрицательному.

В процессе употребления наркотиков снижается активность системы положительного подкрепления, а системы отрицательного подкрепления повышается. Активация системы отрицательного подкрепления связана с состоянием организма, которое наблюдается при абстинентном синдроме. Отрицательное эмоциональное состояние (дисфория, беспокойство, раздражительность) возникает, когда доступ к наркотическому средству невозможен. Это играет ключевую роль для развития и протекания зависимости. Переход от случайного употребления наркотиков к хронической наркомании связан с мотивацией избегания отрицательного эмоционального состояния в условиях прекращения доступа к наркотическому средству (Koob G.F., LeMoal M., 2008b).

Исследования механизмов зависимости связаны с открытием системы награды головного мозга в опытах с самораздражением структур мозга (OldsJ, MilnerP, 1954) и самовведением наркотических средств у животных при отсутствии ранее сформированной зависимости (Schuster C. R., Thompson T., 1969). Система награды затрагивает обширные зоны головного мозга. Самые низкие пороги электрической самостимуляции находятся в области переднего мозгового пучка, соединяющего вентральную область покрышки с базальными отделами переднего мозга (Olds J., Milner P., 1954). Главное внимание в исследованиях нейрохимических механизмов самостимуляции было сосредоточено на роли восходящих моноаминергических систем переднего мозгового пучка. В дальнейшем обнаружили, что не только дофаминергическая система учавствуют в реализации реакции самостимуляции переднего мозгового пучка (Hernandez, Getal, 2006). Наркотические средства снижают пороги самостимуляции головного мозга, что говорит о прямой связи системы награды при реализации аддиктивного поведения (Kornetsky C., Esposito R.U., 1979).

В процессе употребления наркотических средств учавствуют медиальная префронтальная кора, базальные отделы переднего мозга, центральное ядро миндалины, латеральный гипоталамус и вентральная область покрышки. Это реализуется при включении дофаминовой, серотониновой систем, системы опиоидных пептидов, γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК) (Koob G.F., 1992; Koob G.F., 1996; Koob G.F., LeMoal M., 1997; Nestler E.J., 2005). Последнее подтверждается опытами с самовведением наркотических средств и повышением внеклеточной концентрации дофамина, измеренной в свободном поведении в методе микродиализа (DiChiara, Getal, 2004). При этом наблюдается значительно меньшее увеличение концентрации этанола, никотина и опиоидов при самовведения (Doyon W., Metal, 2003; Weiss F., 1992). При повреждения мезолимбической дофаминергической системы показатели самовведения опиоидов и этанола не изменяются (Dworkin S., Ietal, 1998; Myers R. D., 1990; Pettit H.O., et al, 1984; Rassnick., Setal, 1993). Серотонинергическая система мозга тоже принимает участие в механизмах самовведения психостимуляторов. Повышается активность 5-HT1B рецепторов серотонина в хвостатом ядре в процессе самовведения (Rassnick, Setal, 1993). Наличие опиатных рецепторов в вентральной области покрышки и миндалине определяет эффект подкрепления при самовведении опиоидов и этанола. Данное утверждение в значительной степени основано на эффектах антагонистов опиатных рецепторов: их введение как в прилежащее ядро, так и в центральное ядро миндалины блокировали самовведение опиоидов и этанола (Heyser C.J., et al, 1999; Vaccarino F.J.,et al, 1985). Этанол в токсических дозах активировал ГАМК-ергическую систему в миндалине, а антагонисты ГАМК, введенные в миндалину, блокировали самовведение этанола (Nestler E.J., 2005).

Мозговым субстратом синдрома отмены служат компоненты системы расширенной миндалины и стресс-зависимые системы ГМ, включая кортикотропинрилизинг гормон (КРГ) и норадреналин. Изменения, сопровождающиеся снижением функции награды при синдроме отмены, в дальнейшем сохраняются в форме состояния успокоения, формирующее высокий уровень мотивационного возбуждения для повторного употребления наркотиков (Koob G.F., LeMoal M., 2005).

В исследованиях (Шабанов П.Д., Лебедев А.А., 2007; Шабанов П.Д.и др., 2002; Shabanov P.D., 2008) показана возможность прямого управляющего действия со стороны центрального ядра миндалины на гипоталамус посредством механизмов, вовлекающих КРГ и дофамин. Этот механизм имеет важное значение для реализации подкрепляющих эффектов опиатов и опиоидов (Шабанов П.Д.и др., 2006). По-видимому, этим двум структурам расширенной миндалины – центральному ядру миндалины и ядрам ложа конечной полоски – и принадлежит координирующая роль в формировании эмоциональных стресс-реакций, опосредуемых как медиаторами, так и нейропептидами (КРГ, в частности).

Центральная часть расширенной миндалины получает массивную афферентацию от лимбических структур, базолатеральной миндалины и гиппокампа, и отправляет эфференты в вентральный паллидум и латеральный гипоталамус для контроля над лимбическими структурами и экстрапирамидной двигательной системой (Alheid G.F., et al., 1995). Для обеспечения нейрохимического звена системы «антинаграды» может служить целый ряд медиаторных систем и отражать центральные механизмы поддержания гедонистической основы гомеостаза [Koob G.F., LeMoal M., 1997). При этом в качестве точки приложения медиаторов системы «антинаграды» служит кортикотропин-релизинг фактор (КРГ), норадреналин и динорфин. КРГ, норадреналин и динорфин в головном мозге осуществляют свои функции при длительном применении наркотического средства, формируя отвращение или состояния подобные стрессуво время синдрома отмены (Koob G.F., 2008; Koob G.F., LeMoal M., 2008b).