Глава 2
Доказательная медицина

2.1. Доказательство в медицине

Доказательство порождают факты, которые регистрируются при наблюдении или воздействии на объект в определённое время и в определённом месте. Болезнь является воздействием на организм, симптомы болезни – фактами, а врач выступает в роли наблюдателя «экспериментов», которые над больным человеком ставит Природа. Факт выступает в роли доказательства, когда его используют для убеждения кого-то в чем-то – в диагнозе, например, который может включать причины болезни и осложнения. Диагноз в этом отношении представляет собой лаконичное обозначение того, что может случиться с больным (естественно, с определённой долей вероятности), в зависимости от надёжности доступных доказательств.

Доказательство может быть основано на таких фактах, как симптомы, признаки и результаты тестов, полученных у определённого больного. Это так называемое частное доказательство. В отличие от общего доказательства, которое основано на фактах, полученных при обследовании группы больных.

Медицинские суждения, которые подтверждаются частными доказательствами, представляют собой диагнозы (диагностические гипотезы), с различной степенью вероятности относительно того, чем болеет больной и что следует делать. Если собеседник (коллега-врач) готов принять мнение, основанное на доказательствах, то обычно должны быть согласованы взаимоприемлемые доказательства, чтобы определить, имеют дело клиницисты с диагностической гипотезой или окончательным диагнозом.

Медицинские суждения меняются, когда в научной литературе появляются принципиально новые «общие» данные, полученные на группе обследованных. К примеру, критерии диагностики сахарного диабета по результатам перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) менялись несколько раз. В настоящее время внедрен принципиально новый диагностический тест на диабет – уровень гликированного гемоглобина.

При дифференциальной диагностике в отношении каждого из дифференцируемых диагнозов должны быть указаны признаки (факты), доказывающие его вероятность или делающие предположительный диагноз окончательным.

2.2. Доказательная медицина

На ранних этапах развития медицины медицинскую помощь больному оказывали на основании устных и письменных рекомендаций, основой которых служили интерпретации существующих на тот момент литературных источников или личный опыт врача. Эффективные приёмы диагностики и лечения болезней передавались от учителя к ученику. Этот метод обучения имеет ряд очевидных существенных недостатков. В частности, на него влияют излишняя приверженность обучающего медицине своему эмпирически полученному опыту и невозможность или неспособность оперативно модернизировать старые методы и внедрять новые, более совершенные. Кроме того, переоценивается значимость результатов наблюдения за ограниченным числом больных без оценки пользы и вреда лечения для больного. Общепризнанные формализованные правила оценки надёжности метода обследования и лечения больного отсутствовали.

В связи с осознанием важности надёжных данных в диагностике и лечении болезней с 1980-х годов начали внедрять доказательный подход в принятии врачом клинических решений, который основан на двух требованиях:

• больше внимания уделять оценке преимуществ лечения/диагностики болезни и риска медицинских вмешательств;

• выбирать лучшее медицинское вмешательство из пирамиды представленных в научной литературе данных, в основании которой лежат методологически слабые работы, а её вершина – самое надёжное научное исследование.

В доказательной медицине сопоставляются данные больного (частные данные) с результатами научных исследований, полученными на группе больных (общие данные).

Итак, доказательная медицина (от англ. Evidence-based medicine – медицина, основанная на доказательствах) – добросовестное, явное и разумное использование современных доказательств в отношении медицинской помощи больным.

Хорошо известно, что чем более точным является определение, тем оно менее понятно. И приведённое выше, одно из типичных определение доказательной медицины, многим кажется не совсем ясным. В связи с этим дадим более понятное, но, может быть, менее точное толкование термина «доказательная медицина». Если совсем упрощать, то доказательная медицина – клиническое суждение, основанное на надёжных научных данных или, другими словами, научных данных, которым можно доверять. Отсюда возникает естественный вопрос – значит, существуют научные данные, которым нельзя доверять? Каким же тогда образом они оказались научными?

Сразу следует исключить недобросовестное представление научных данных – подгонку результата научного исследования под ожидаемый исследователем или нужный (по той или иной причине) исследователю результат. Такие научные работы редки, и их вообще не принимают в расчёт в доказательной медицине. Речь идёт о добросовестно выполненных научных работах, результаты которых нельзя считать надёжными. Типичным примером ненадёжного результата служит научное исследование, в котором хотя и было обнаружено изменение исследуемого показателя в ожидаемом направлении, но оно оказалось недостоверным. А расширить объём исследования так, чтобы результат оказался убедительным, у авторов научной работы не хватило ресурсов (денег, больных, квалификации и т. п.).

Зачем тогда публикуют в научной литературе такие ненадёжные данные? Ответ заключается в следующем. Если такая работа единична, то её результаты нельзя использовать в клинической практике (доказательной медицине). Однако если аналогичных работ опубликовано в научной литературе достаточно много, то с помощью специального приёма (метаанализа), разработанного в рамках доказательной медицины, результаты такого рода работ можно превратить в достоверный факт.

Рассмотрим пример метаанализа, для которого выбирают научные статьи, отвечающие определённым критериям надёжности организации исследования. При этом не во всех выбранных статьях были получены достоверные результаты некоторого воздействия, допустим, лечения. Результаты этих исследований обычно представляют в виде графика, который при достаточном воображении можно рассматривать как схематическое изображение леса (от англ. forest-plot – лес-график, рис. 2.1).

Рис. 2.1. Метаанализ работ, посвящённых влиянию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на аппетит

В левой части рисунка в виде столбца расположены выбранные для метаанализа статьи. Вертикальная линия по центру рисунка – линия отсутствия эффекта – отражает отсутствие изменения потребления калорий. Точка на графике – среднее снижение потребления калорий в каждом исследовании. Если точка расположена слева от линии отсутствия эффекта, то потребление калорий снизилось. Горизонтальные линии, проходящие через точки, – 95 % доверительный интервал. Другими словами, если горизонтальная линия не пересекает вертикальную линию отсутствия эффекта, то существующая вероятность эффекта (снижение потребления калорий) составляет 95 %.

Более содержательно о метаанализе можно прочитать в Интернете на сайте http://www.statsoft.ru/statportal/tabID_50/MId_449/ModeID_0/PageID_353/DesktopDefault.aspx, но в нашем случае важны не детали, а принцип метаанализа.

Итак, из рисунка видно, что во 2-й, 4-й, 5-й, 9-й и 10-й работах результаты были отрицательны – глюкагоноподобный пептид-1 достоверно не снижал аппетит. Хотя в них отмечена определённая тенденция к положительному эффекту (средняя величина находится слева от вертикальной черты). А в остальных работах был получен достоверно положительный эффект (1-я, 3-я, 6-я, 7-я, 8-я и 11-я работы).

Предположим, что недостоверные результаты – следствие недостаточно большой группы обследования. Тогда объединение групп больных из статей в единую большую группу (с достоверными и недостоверными результатами) может дать в сумме высокодостоверный результат – нижняя точка на графике. Отсюда и название – метаанализ, т. е. анализ результатов за пределами («мета») отдельных статей. В итоге делается следующий «логический» вывод. Поскольку достоверный результат метаанализа получен в результате объединения статей с достоверными и недостоверными результатами, то следует полагать, что во всех включённых в метаанализ научных работах исследовавшийся эффект положителен. Причём достоверно положительный результат метаанализа в значительно степени зависит от включённых в него работ с достоверным эффектом. Чем в большем числе работ получен положительный результат и чем он достовернее, тем достовернее доказательство эффективности воздействия в метаанализе. Однако эта логика довольно спорна. Для того чтобы убедится в этом, рассмотрим график детальнее.

На графике видно, что из выбранных для метаанализа работ четыре принадлежат одной и той же исследовательской группе (Gitswiller и др.). Причём именно эта группа исследователей получила наиболее убедительные положительные результаты, а поскольку это одна группа, то в анализ включены фактически не четыре работы, а одна. Тогда если предположить (в качестве мысленного эксперимента), что эта научная группа провела исследование тенденциозно, и исключить её результаты из анализа, то из оставшихся исследований будет невозможно скомбинировать достоверный результат. В итоге оказывается, что в большинстве работ получен отрицательный результат. А если учесть, что публиковать предпочитают положительные результаты, реально представленная в научной литературе информация далека от полноты, и метаанализ не является идеальным методом доказательства надёжности лечения или диагностики болезней.

Метаанализ был предложен эпидемиологами всего лишь для расчёта необходимого числа больных, включаемых в исследование, чтобы гарантировать статистически достоверные показатели планируемого исследования, а не для вынесения категорических и окончательных суждений. По этой причине результаты метаанализа должны быть лишь основой для планирования клинических экспериментов, в которых полученный при метаанализе результат следует ещё подтвердить. Итак, даже серьёзные научные исследования, результаты которых были подвергнуты метаанализу, следует воспринимать достаточно критично. Хотя нужно отметить, что метаанализ признан лучшим из инструментов доказательной медицины (табл. 2.1).

Ещё один пример потенциальной ненадёжности некоторых научных экспериментов. Для усиления контроля за исследованием используют так называемый двойной слепой метод – ни больной (1-й уровень «ослепления»), ни врач (2-й уровень «ослепления») не знают, получает больной лекарственный препарат или плацебо («пустышку»). В конце исследования результаты лечения сравнивают. Очевидно, что препарат должен оказать существенно лучший эффект. Если в исследовании используют «ослепление», его называют контролируемым, а если при этом выбор плацебо/лекарства для лечения происходит случайным образом, такое исследование называют рандомизированным контролируемым (РКИ).

Лукавство РКИ можно проследить на примере известного анекдота об учёном. Незадачливый учёный решил проверить, где у блохи находится орган слуха. Для этого он некоторым блохам отрывал лапки и приказывал им прыгать. Так как без ног блохи переставали прыгать, учёный сделал «естественный» вывод, что орган слуха у блохи находится в лапках.

Дополним этот анекдот: предположим, что исследователь блох – добросовестный учёный, который решил подтвердить результат в РКИ. Для этого он попросил своего коллегу оторвать у некоторых блох лапки – в зависимости от того, выпали орел или решка. Затем поместить в мешочек блох с лапками и без них, а этот мешочек встряхнуть, чтобы блохи как следует перемешались. Далее он попросил коллегу вслепую вынимать блох из мешочка и класть на стол, а сам приказывал блохам прыгать и только после этого исследовал, есть у блохи лапки или нет. Очевидно, что и в этом случае прыгать не будут только блохи без лапок, и учёный окончательно «убедится», что орган слуха находится в лапках. При этом, как мы видим, соблюдены все формальные признаки правильного двойного слепого исследования:

• лапки отрывали не всем блохам (эффект «пустышки», т. е. контролируемость);

• лапки отрывали случайно (рандомизация);

• учёный, выбирающий блох, не знал, с лапками или нет блоха (первое «ослепление»);

• основной исследователь блох, который отдавал приказ блохам прыгать, не видел, есть ли у блохи лапки (второе «ослепление»).

И всё же вывод оказался неверен. Если эксперимент в целом неверно спланирован, даже самые изощрённые технические приёмы его организации ничего исправить не могут. В чём ошибка? В методе исследования, который не соответствует поставленной задаче – изучению слуха у блохи. Выбор движения живого существа в ответ на звук в качестве критерия «слышит/не слышит» в принципе не вызывает особых возражений, так как это общеизвестное наблюдение. Однако для этого животное должно обладать, по крайней мере, возможностью двигаться, которой учёный лишил блоху, отрывая ей лапки.

Исходя из этого, очевидно, что современная диагностика болезней должна быть основана на надёжных научных фактах, а это непросто, так как не все факты, опубликованные в научных статьях, доказанные.

В 2002 г. была предложена классификация степени надёжности научных данных^[1], в которой оценивают риск медицинского вмешательства, методологическое качество исследования, и на основании этого дают рекомендации (табл. 2.1).

Степень 1 – преимущества медицинского вмешательства над вредом здоровью очевидны и полностью оправдывают затраты, в то время как при степени 2 рекомендации менее убедительны. Буквенная степень отражает качество исследования:

• А – РКИ с несомненно надёжными результатами;

• B – РКИ с менее надёжными научными результатами;