6.5. Особенности лечения эндокринных синдромов

Возможны патогенентические и симптоматические методы лечения эндокринных синдромов. Если устраняют причину синдрома, лечение патогенетическое, если не устраняют – симптоматическое, например удаление глюкостеромы или опухоли, секретирующей АКТГ, – патогенетическое лечение синдрома гиперглюкокортицизма.

Однако патогенетическое лечение возможно не всегда – тогда применяют симптоматическое лечение эндокринного синдрома, например блокирование повышенного синтеза гормона или, наоборот, замещение недостающей секреции гормона.

К примеру, НД. Независимо от того, является диабет центральным или нефрогенным, основное лечение – лекарственное замещение дефицита АДГ. Для центрального НД способа восстановления функции АДГ-синтезирующих клеток не существует, при нефрогенном нет метода восстановления чувствительности почек к действию АДГ, что было бы лечением не симптоматическим, а патогенетическим, и приводило бы практически к выздоровлению больного. По этой причине при большинстве эндокринных синдромов больной зависит от заместительной гормональной терапии.

Устранение гиперпродукции гормона нередко тоже симптоматическое. Так, один из последних методов лекарственного лечения акромегалии направлен на блокирование биологического действия СТГ – симптоматическое лечение в чистом виде.

Хирургическое лечение тоже может быть симптоматическим, например удаление щитовидной железы при ДТЗ, цель которого – удаление гиперфункционирующей щитовидной железы. Патогенетическое лечение заключалось бы в удалении тиреоид-стимулирующих антител, которые хирургическая операция на щитовидной железе не затрагивает. Патогенетических методов лечения аутоиммунных заболеваний до сих пор не разработано.

Хирургическое удаление гиперфункционирующей эндокринной опухоли – патогенетическое лечение, так как оно полностью устраняет патологический процесс и нормализует гормональный статус больного (например, удаление глюкостеромы надпочечников). Однако если в результате операции нарушается функция железы (например, развивается гипопитуитаризм после удаления СТГ-секретирующей аденомы гипофиза), возникает осложнение патогенетического лечения – операции.

С учётом сказанного методы лечения эндокринных синдромов можно разделить на две группы.

• Устранение недостатка гормона (абсолютного или относительного) путём назначения:

➧ экзогенного нативного гормона (например, гидрокортизона) или аналога [например, лираглутида (Виктозы♠) – аналога глюкагоноподобного пептида-1] с терапевтически оправданным изменением его биологических свойств;

➧ лекарственных средств, усиливающих действие как эндогенного, так и экзогенного гормонов (например, метформина, снижающего инсулинорезистентность).

• Устранение избытка гормона путём:

➧ назначения препаратов, блокирующих синтез/секрецию гормона (например, аналоги соматостатина);

➧ назначения препаратов, блокирующих действие гормона на уровне органа-мишени прямо или опосредовано (например, β-адреноблокаторов при тиреотоксикозе);

➧ удаления (хирургического, лучевого и т. п.) гиперфункционирующей железы.

В руководстве представлены методы лечения как эндокринных синдромов, так и эндокринных болезней. Медикаментозное лечение эндокринного синдрома может быть подготовительной фазой для каких-то других методов, например радикального хирургического лечения, или же оно может быть лечением выбора, если другие методы устранения гиперпродукции/гипопродукции гормона недоступны.

Раздел 1
Эндокринные синдромы

Клиническая медицина в значительной степени остаётся описательной наукой, особенно в той части, которая касается проявления заболевания у больного (симптомы и признаки). В результате чем более полным будет описание болезни в руководстве, тем более широкий спектр больных окажется в зоне внимания специалиста, и в частности эндокринолога. И тем больше шансов у больного получить адекватное лечение. Именно исходя из этого предположения, дано описание эндокринопатий в данном разделе. Однако проблема составления обстоятельного списка симптомов/признаков заболевания заключается в том, что такая работа требует некоторой первичной достаточно обширной базы симптомов/признаков болезней, из которой можно было бы формировать «пакеты» специфических симптомов болезней, что вручную сделать практически невозможно.

В этом отношении указанная проблема, по крайней мере отчасти, разрешена созданием сайта http://www.diagnosispro.com/, в котором представлено до 7000 болезней и до 15 000 их симптомов и признаков. Эти данные сформированы на базе наиболее респектабельных медицинских ресурсов, покрывающих внутренние болезни, неотложные состояния, педиатрию, акушерство и гинекологию, эндокринологию и многие другие клинические направления. Эта система разработана клиницистами для клиницистов с целью повышения качества их работы и предотвращения, по крайне мере, банальных диагностических ошибок. И главное её достоинство – именно автоматизация формирования пакета симптомов/признаков болезни, что в значительной мере упростило задачу создания обстоятельной симптоматологии эндокринопатий, представленной в этой книге.

Глава 7
Гипофиз и гипоталамус

7.1. Методы исследования гипофиза

7.1.1. Визуализация гипофиза

Современные методы рентгенологического исследования настолько совершенны, что позволяют увидеть внутреннее анатомическое строение органов, в том числе мозга и гипофиза (рис. 7.1, 7.2). В связи с этим представление об анатомии гипоталамуса, гипофиза и окружающих гипофиз структур, по крайней мере на двух основных срезах (фронтальном и сагиттальном), – необходимое условие понимания результатов компьютерной томографии (КТ) или МРТ (см. рис. 7.1, 7.2).

Гипофиз состоит из двух долей – передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз), которые отчётливо видны на сагиттальной томограмме (см. рис. 7.1).

МРТ в настоящее время является оптимальным методом визуализации гипофиза. КТ может всё ещё быть полезной для обнаружения кальцификатов в опухоли (например, при краниофарингиомах) и гиперостоза в сочетании с менингиомами или выявления очагов костной деструкции. На обычной рентгенограмме черепа можно выявить изменения костных контуров турецкого седла, в частности его увеличение, но в ней нет необходимости, если есть возможность проведения МРТ. Хотя при ограниченных ресурсах здравоохранения прицельная рентгенография турецкого седла может служить определённым скрининговым исследованием при подозрении на опухоль гипофиза.

При МРТ выделяют Т1-взвешенное изображение, на котором спинномозговая жидкость выглядит в виде тёмных серых пятен, в то время как ткань мозга намного светлее. Этот тип изображения позволяет получить отчётливую картину анатомических структур. В норме на Т1-взвешенном изображении задняя доля гипофиза выглядит как яркое белое пятно (вследствие «жидких» нейросекреторных гранул и фосфолипидов), в то время как передняя доля – белого цвета (см. рис. 7.1). Костные образования отражают сигнал малой интенсивности (тёмные пятна), а воздух под турецким седлом в сфеноидальном синусе сигнал вообще не отражает и выглядит в виде чёрных пятен при МРТ. Скопление жира в задней части турецкого седла тоже может выглядеть в виде белого пятна. Т2-взвешенную томографию иногда используют для выявления гемосидерина и содержащих жидкость кист. Для проведения МРТ с контрастированием используют внутривенное введение контрастного вещества, содержащего гадолиний. Так как у гипофиза и у его ножки нет гематоэнцефалического барьера в отличие от других структур мозга, то введение гадолиния делает изображение гипофиза и ножки более ярким. В наибольшей степени это исследование полезно для выявления вовлечённости в патологический процесс кавернозных синусов и обнаружения микроаденом (например, при болезни Иценко – Кушинга).

7.1.2. Нормальные уровни гормонов аденогипофиза в крови

Нормальные уровни гормонов гипофиза представлены в табл. 7.1. Однако следует обратить внимание, что эти цифры в общем ориентировочные, так как нормы могут различаться для различных лабораторных тест-наборов.

Таблица 7.1.

Нормальные уровни гормонов гипофиза в сыворотке крови

* В последнее время рекомендуют использовать коэффициент пересчёта 3, а не 2, как ранее, но при этом возникает определённая несопоставимость СИ и традиционных диапазонов значений (авт.).

** Литий-гепариновая пробирка откручивается немедленно на холоде.

7.2. Нарушение секреции гормонов аденогипофиза

7.2.1. Нарушение секреции адренокортикотропного гормона

Поскольку АКТГ регулирует секрецию кортизола надпочечниками, то его дефицит/избыток проявляется жалобами, связанными с недостатком/избытком секреции кортизола (см. ниже).

Прямым диагностическим признаком нарушения секреции АКТГ служит уровень АКТГ в крови – повышенный (гиперсекреция) или пониженный (гипосекреция).

Сниженная секреция АКТГ гипофизом обычно связана с поражением гипоталамо-гипофизарной области и, которое, как правило, не бывает изолированным, а является частью синдрома гипопитуитаризма (см. ниже). Вместе с тем секреция АКТГ или КРГ может быть изолированно подавленной у больных с длительным гиперкортизолизмом – ятрогенным или эндогенным (глюкостерома, например). В этом случае после отмены глюкокортикоидов или удаления глюкостеромы может развиться надпочечниковая недостаточность за счёт снижения секреции АКТГ. Для диагностирования последней применяют стимулирующие секрецию АКТГ тесты (см. ниже).

Повышенная секреции АКТГ происходит в следующих случаях:

• АКТГ-секретирующая аденома гипофиза или резистентность гипоталамических центров, синтезирующих КРГ, к подавляющему действию кортизола (оба состояния относятся к болезни Иценко – Кушинга, хотя последнее, скорее, гипотетическое);

• эктопическая секреция АКТГ нейроэндокринной опухолью, чаще всего лёгких;

• растормаживание продукции АКТГ/КРГ гипофизом при снижении/отсутствии секреции кортизола надпочечниками.

Так как в молекулярную структуру проопиомеланокортина входит меланоцит-стимулирующий гормон, то при повышенной секреции АКТГ усиливается пигментация кожи и проявляется симптомом – меланодермия.

7.2.2. Нарушение секреции гонадотропинов

Симптомы недостатка/избытка гонадотропинов проявляются симптомами недостатка/избытка половых гормонов, секрецию которых они регулируют (см. ниже).

Прямым диагностическим признаком нарушения секреции гонадотропинов служит их уровень в крови – повышенный (гиперсекреция) или пониженный (гипосекреция).

Снижение секреции гонадотропинов гипофизом обычно связано с поражением гипоталамо-гипофизарной области и, как правило, не бывает изолированным, а является частью синдрома гипопитуитаризма (см. ниже). Вместе с тем секреция гонадотропинов и гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) может быть изолированно подавленной у больных, получающих половые гормоны или ГнРГ (при раке предстательной железы) или при гиперсекреции половых гормонов опухолью половых желёз.

Повышенная секреции гонадотропинов может наблюдаться в следующих случаях:

• растормаживание секреции гонадотропинов/ГнРГ при снижении/отсутствии секреции половых гормонов (климакс, первичный гипогонадизм);

• опухоль гипофиза – гонадотропинома.

7.2.3. Нарушение секреции тиреотропного гормона

Нарушение секреции ТТГ клинически проявляется через снижение/повышение секреции тиреоидных гормонов, которую он регулирует. Прямым диагностическим признаком нарушения секреции ТТГ служит его уровень в крови – повышенный (гиперсекреция) или пониженный (гипосекреция).

Снижение секреции ТТГ гипофизом обычно связано с поражением гипоталамо-гипофизарной области и, как правило, не бывает изолированным, а является частью синдрома гипопитуитаризма (см. ниже). Вместе с тем секреция ТТГ и ТРГ может быть изолированно подавленной у больных, получающих тиреоидные гормоны или при гиперсекреции тиреоидных гормонов щитовидной железой (ДТЗ, токсическая аденома).

Повышенная секреция ТТГ возможна в следующих случаях:

• растормаживание секреции ТТГ/ТРГ при снижении/отсутствии синтеза тиреоидных гормонов;

• опухоль гипофиза – тиреотропинома;

• резистентность гипоталамических структур, синтезирующих ТРГ, к подавляющему действию тиреоидных гормонов.

7.2.4. Нарушение секреции пролактина

7.2.4.1. Гипопролактинемия

Пониженный уровень пролактина не сопровождается какими-либо характерными симптомами, разве что нарушением лактации после родов, что может быть первым признаком болезни Шихена (послеродового кровоизлияния в гипофиз).

7.2.4.2. Гиперпролактинемия

Причины

Причины гиперпролактинемии указаны в табл. 7.2.

Таблица 7.2.

Причины гиперпролактинемии

Симптомы

Симптомы, возникающие при гиперпролактинемии, систематизированы в табл. 7.3.

Таблица 7.3.

Симптомы гиперпролактинемии

Инструментальное обследование

• Остеопороз при длительной гиперпролактинемии – денситометрия.

• Аденома гипофиза – КТ/МРТ.

• Поля зрения – необходимо исследовать в случае макроаденомы или краниофарингиомы, если они при рентгенологическом исследовании распространяются в область хиазмы зрительных нервов. Обычно макропролактинома вызывает битемпоральную гемианопсию, а краниофарингиома сначала может вызывать нижнюю битемпоральную гемианопсию, так как вызывает сдавление верхнего края хиазмы.

Гормональное обследование и диагностические признаки

Основное показание для исследования сывороточного пролактина – нарушение менструального цикла и бесплодие у женщин и импотенция и бесплодие у мужчин.

Пролактин в сыворотке крови

Прямой диагностический признак гиперсекреции пролактина – его повышенный уровень в крови. Однако следует обратить внимание, что стресс, в частности боль при венопункции, может вызвать умеренное повышение концентрации пролактина. В связи с этим, если она повышена только в 2–3 раза, желательно повторно взять кровь с помощью катетера через 30 мин после установки катетера, чтобы избежать пункции вены в момент взятия крови.

По уровню пролактина в сыворотке крови можно высказать ряд диагностических гипотез:

• если он более 200 нг/мл, то это обычно большая опухоль гипофиза; однако высокое содержание пролактина может быть выявлено и без макроаденомы гипофиза при сочетании нескольких патологических состояний, например у больных ХПН, которые получают метоклопрамид;

• если он ниже 200 нг/мл, то, скорее всего, это идиопатическая гиперпролактинемия или микроаденома гипофиза;

• в том случае, когда какой-то патологический процесс в области ножки гипофиза (например, краниофарингиома) разрывает связь между гипоталамусом и гипофизом, снимается тормозящее влияние гипоталамуса на секрецию пролактина, и его уровень в крови повышается в пределах 40–90 нг/мл; В этих пределах повышается уровень у пациентов с гипотиреозом и вызванной лекарствами гиперпролактинемией.

Эффект крюка возникает при иммунологическом исследовании пролактина у больных с очень высокой концентрацией этого гормона. В этом случае концентрация пролактина выходит за пределы возможности метода исследования, и тест даёт заниженные результаты – при явных симптомах гиперпролактинемии уровень пролактина может оказаться нормальным или слегка повышенным. Рекомендуют повторить исследования с разведённой сывороткой.

Макропролактин (большой пролактин). Иногда пролактин связывают иммуноглобулины сыворотки, что существенно увеличивает молекулярную массу этого комплекса (150–170 кДа) и замедляет его деградацию. В результате у таких больных концентрация определяемого пролактина в крови оказывается повышенной, но биологическим эффектом такой пролактин не обладает, поэтому отсутствуют характерные клинические признаки гиперпролактинемии. Такая форма пролактина встречается в 10 % случаев у людей с повышенным уровнем пролактина. В связи с этим рекомендуют специальное исследование на «большой пролактин», особенно при сомнительных клинических проявлениях гиперпролактинемии.

Исследование других тропных гормонов гипофиза

Обязательным является исследование других тропных гормонов в случае макропролактиномы – чтобы исключить сопутствующий гипопитуитаризм. В некоторых случаях, возможно, понадобится проведение стимулирующих гипофиз тестов (см. раздел «Гипопитуитаризм»).

Гонадотропины сыворотки крови

Обязательно исследуют у женщин, так как у части пациенток гиперпролактинемия сочетается с синдромом склерокистозных яичников. Нормализация уровня пролактина может восстановить у них менструальный цикл, но не всегда, и в этом случае необходимо назначение дополнительного лечения, например, метформином.

Рентгенологическое исследование

МРТ или КТ области гипофиза позволяет выявить макро-, микроаденому или краниофарингиому. Однако если никаких изменений в этой области не обнаружено, устанавливают диагноз «идиопатическая гиперпролактинемия».

Патогенез симптомов и признаков

Такие симптомы, как выделение из молочных желёз, увеличение и набухание молочных желёз, связаны с прямым действием повышенного уровня пролактина на молочные железы – он стимулирует образование и секрецию молока, причём независимо от пола. Если у мужчин есть зачатки железистой ткани молочных желёз, то лактация будет развиваться и у них на фоне гиперпролактинемии.

Аменорея первичная/вторичная, олигоменорея, гиперменорея, маточные кровотечения, импотенция, снижение либидо связаны с тем, что гиперпролактинемия подавляет секрецию ГнРГ, что ведёт к снижению секреции ЛГ. Пролактин может также оказывать прямое действие на яичники, блокируя действие ЛГ и ФСГ. Это подавляет секрецию эстрадиола и прогестерона, а также созревание фолликулов, что сопровождается симптомами гипогонадизма.

Импотенция у мужчин на фоне гиперпролактинемии также связана с подавлением функции гонад. У мужчин с гиперпролактинемией уровень сывороточных гонадотропинов может быть нормальным. При длительно протекающей гиперпролактинемии гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная функция может быть подавленной, тогда уровень сывороточного тестостерона падает до гипогонадальных значений. Назначение лечения, которое нормализует уровень пролактина, может нормализовать регуляцию секреции тестостерона, что избавит от необходимости назначения заместительной терапии андрогенами. Однако если уровень тестостерона, несмотря на эффективное лечение гиперпролактинемии, сохраняется, то заместительная терапия андрогенами оправдана и даёт хорошие результаты.

Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения

При гиперпролактинемии возможны следующие сопутствующие состояния, болезни и осложнения.

• Выделение молозива в последнем триместре беременности.

• Гипертрофия молочных желёз.

• Дисфункциональные маточные кровотечения.

• Овариальная дисфункция.

• Ановуляторные циклы.

• Бесплодие/стерильность у женщин.

• Опухоль гипофиза.

• Гипосекреция гонадотропинов.

• Эктопическая секреция пролактина/рак.

• Тестикулярная недостаточность.

Лечение

Бромокриптин

Бромокриптин рассматривают как главное стартовое лечение гиперпролактинемии, так как он ингибирует секрецию пролактина, нормализует его уровень в крови и уменьшает в размере опухоль гипофиза.

Бромокриптин является дофаминергическим агонистом и вызывает следующие эффекты:

• в гипоталамусе замедляет метаболизм дофамина;

• на уровне лактотрофов связывается с дофаминовыми рецепторами, снижая секрецию пролактина гипофизом.

Начальная доза препарата составляет 1,25 или 2,5 мг на ночь с небольшим приёмом пищи (для уменьшения побочных эффектов), и на фоне этой небольшой дозы уровень пролактина может нормализоваться. Однако обычно средняя доза, нормализующая содержание пролактина, составляет 2,5 мг 2 раза в день.

Показано лечение бромокриптином пролактин-секретирующих опухолей гипофиза, причём любых размеров. На фоне лечения уменьшаются размеры опухоли, восстанавливаются поля зрения и другие симптомы, связанные с ростом опухоли.

Побочные эффекты:

• ортостатическая гипотензия;

• заложенность носа;

• тошнота, рвота.

Побочные эффекты наиболее выражены в начале лечения и уменьшаются, если таблетки принимают с едой.

Каберголин (Достинекс♠ )