Редакционная коллегия серии «Медицина и право»

Т. Б. Дмитриева (отв. ред.), Г. И. Заславский (отв. ред.), Г. О. Багатурия, О. В. Леонтьев, И. Е. Лобан, Е. В. Макушкин, Н. Г. Незнанов, В. В. Петров, В. Л. Попов, Н. П. Попова, В. А. Тихоненко, А. А. Ткаченко, В. Б. Шостакович, А. А. Эксархопуло

Рецензенты:

А. Н. Петров, доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ токсикологии Минздравсоцразвития РФ

И. Н. Иванов, профессор, заведующий кафедрой судебной медицины Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Авторы:

докт. мед. наук, проф., академик РАМН А. Я. Гриненко; докт. мед. наук, проф. В. В. Афанасьев; докт. мед. наук, проф. Р. В. Бабаханян; канд. биол. наук, доц. Е. С. Бушуев; канд. мед. наук, доц. В. В. Дунаевский; докт. мед. наук, проф., заслуженный врач РФ, член-корр. РАЕН Г. И. Заславский; докт. мед. наук, проф., заслуженный деятель науки РФ В. Л. Попов; канд. мед. наук А. Е. Сафрай; канд. мед. наук, доц. В. Д. Стяжкин Хроническая алкогольная интоксикация. – СПб.: Издательство Р. Асланова «Юридический центр Пресс», 2007. – 539 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение

Смерть от острого или хронического отравления этиловым алкоголем – серьезная проблема для многих стран. На снижение смертности от этой патологии направляются усилия не только, а подчас и не столько сферы здравоохранения, сколько социально-экономических институтов общества.

В России хронологическая динамика употребления алкоголя носит весьма неполный характер и в некоторой части связана с известными социальными новациями и преобразованиями. Так, в 1985 году была начата антиалкогольная кампания, результатом которой стало резкое падение продажи и употребления алкогольных напитков. Уменьшились и показатели смертности, оставаясь на относительно низком уровне вплоть до 1992 года. Последовавшие затем политические и социально-экономические потрясения, либерализация экономики, снятие запретов на всякого рода социальные, общественные и морально-этические табу привели к постепенному, но достаточно устойчивому росту употребления алкоголя. При этом после спада показателей смертности в 1985 году предшествовавший «пик» был достигнут уже к 1993–1994 годам со стабилизацией и некоторым приростом показателей в начале XXI века.

Употребление алкоголя и рост смертности шли параллельными путями, причем более стремительными темпами, что, несомненно, должно быть связано с увеличением выпиваемой дозы, снижением качества алкогольной продукции, поступлением на рынок низкопробного «контрафакта» и суррогатов алкоголя. Смертность от интоксикации алкоголем увеличилась более чем в 2 раза по сравнению с 1984 годом^[1].

«Опыт» прогрессивного наращивания продажи алкогольных напитков в современной России привел к увеличению смертности от острого отравления этиловым спиртом, формированию растущей армии людей с полиорганной недостаточностью, обусловленной систематическим употреблением алкогольных напитков.

Поначалу судебно-медицинские эксперты, сфера деятельности которых связана с такими наблюдениями, во многом оценивали их традиционно, как те или иные проявления острого отравления этиловым спиртом. Такой диагноз выставляли даже при несмертельных концентрациях этанола в крови умерших. При отсутствии же алкоголя в организме смерть человека с «алкогольным анамнезом» объясняли алкогольной кардиомиопатией, что приводило к искусственному и, следовательно, искаженному завышению смертности от заболеваний системы кровообращения. Между тем, как показывает ретроспективный анализ, именно в этих группах существенную долю занимают умершие от пагубного употребления алкоголя.

Все изложенное привело к необходимости углубленного изучения проблемы последствий алкоголизации населения. Дополнительным стимулом к такому изучению явились сравнительные данные о смертности от острого отравления и хронической интоксикации алкоголем в России и за рубежом. Если в России соотношение смертности от острого отравления и хронической интоксикации алкоголем составляет 8,5:1, то в странах Центральной и Западной Европы наблюдается обратное отношение 1:8,0–7,0, а в Южной Европе – 1:25. Такая разница никак не может быть объяснена только «национальной спецификой».

Смертность лиц, систематически употребляющих алкоголь и погибающих от недостаточности функции сердца, печени, почек, поджелудочной железы, нередко «растворяется» в статистике ненасильственной смерти, что искажает истинное положение вещей. В такой ситуации любые профилактические мероприятия по снижению смертности «слепы», лишены возможности выявления и предотвращения истинных причин и условий смерти и поэтому a priori не могут быть целенаправленными и эффективными.

Все изложенное побудило нас, представителей разных специальностей – судебно-медицинских экспертов, психиатров, наркологов, химиков-аналитиков, фармакологов, организаторов здравоохранения, – заняться этой темой для того, чтобы оказать своим коллегам помощь в клинико-морфологической диагностике, экспертной оценке и профилактике хронической алкогольной интоксикации на современном этапе развития российской медицины.

Эту книгу мы рассматриваем как первое приближение к затронутой проблеме и с благодарностью готовы прислушаться к любым комментариям и конструктивным советам.

Глава I
Патофизиологическая, биохимическая и клиническая характеристики хронической алкогольной интоксикации

Негативные эффекты этилового алкоголя обусловлены нарушениями обмена веществ в клетках различных органов, которые возникают вследствие постоянного повреждающего действия как самого яда и его метаболитов (ацетоальдегида, уксусной кислоты и алкогольных эфиров жирных кислот), так и продуктов других патологических продуктов, возникающих при действии этилового алкоголя (свободных радикалов, агрессивных молекул средней молекулярной массы и т. д.). Рассматривая злоупотребление алкоголем в прикладном аспекте, целесообразно выделить четыре компонента в повреждающем действии этих веществ:

– воздействие на внеклеточный матрикс,

– мембранный,

– лиганд-рецепторный,

– метаболический.

Подобное разделение позволяет раскрыть суть патохимических реакций, которые лежат в основе клинических проявлений хронической интоксикации этиловым алкоголем, а также объяснить новые подходы в их диагностике и лечении.

Взаимодействие с элементами внеклеточного матрикса

Всасываясь и распределяясь в организме человека, этиловый алкоголь изменяет биохимические процессы, протекающие в микроокружении клеток, в частности во внеклеточном матриксе (ВКМ). Компоненты последнего секретируются самими клетками и выполнены коллагенами, гликопротеинами и гелем, образованным водой и гидратированными в ней небольшими по размерам белковыми молекулами. В матриксе присутствуют биологически активные вещества, в том числе цитокины. Скопление биологически активных молекул в микроокружении клеток представляет собой организованную систему, которая играет роль биорегулятора, по крайней мере в пределах одногруппных кластеров клеток, и обеспечивает протекание биохимических реакций в клеточных мембранах и в самих клетках. Более того, передача биохимической информации через ВКМ имеет черты сходства с лиганд-рецепторным взаимодействием, подобным тому, которое происходит в синаптических и гормональных системах, только участники взаимодействия представлены элементами матрикса, плазматической мембраной и цитоскелетом клетки. Таким образом, образуется самостоятельная регуляторная система со своей структурно-функциональной единицей, которая наряду с другими системами организма осуществляет регуляцию его гомеостаза, в частности такие фундаментальные процессы, как деление клеток, их морфогенез, пролиферацию и т. д. (Ямсков И. А., 2001). Эта система является одной из первых мишеней для действия этилового алкоголя.

Подробности взаимодействия этанола с компонентами ВКМ мало изучены. Однако ясно то, что, по крайней мере, этиловый алкоголь может растворяться во внеклеточной воде, нарушать ее коллоидные и проводниковые свойства и приводить к изменению состава водных секторов. Молекулы этанола конкурируют с водой за связывание с различными составляющими ВКМ. В основе этой конкуренции лежит способность этанола и воды к образованию водородных связей, однако этанол является амфифильным соединением и, в отличие от воды, способен одновременно связываться с гидрофильными и гидрофобными центрами матрикса. Это приводит к вытеснению воды из внеклеточного сектора, к изменению конформационного строения молекул ВКМ и к нарушению состава супрамолекулярной организации и функции в целом. Известно также, что алкоголь нарушает активность матричных металлопротеиназ и ослабляет адгезию некоторых специфических субстратов ВКМ (Partridge, 1999).

Приведенные рассуждения имеют отношение к нескольким клиническим проблемам. Назовем две из них: особенности проведения инфузионной терапии при алкогольной патологии, а также получение и применение принципиально новых лекарственных веществ, выделенных из компонентов ВКМ, которые предназначены для лечения алкогольного абстинентного синдрома (ААС) и хронического алкоголизма в целом. Точкой приложения здесь являются гликопротеины ВКМ (например, нейролин, гепалон и др.).

Взаимодействие с липидами плазматических мембран Свободно проникая к самым различным клеткам, этанол оказывает действие на их плазматические мембраны. Он легко внедряется в их липидный бислой, связывается с конгломератами липидов мембран, «разделяет» жирнокислотные цепи фосфолипидов и увеличивает внутримембранные пространства бислоя. Одним из наиболее важных клинических последствий этого процесса является обезвоживание мембраны, которое происходит за счет вытеснения молекул воды (в среднем до двух из двадцати молекул), формирующих нормальную гидратную оболочку каждого из мембранных липидов (Ulrich et al., 1994). Подчеркнем, что в наибольшей степени вытесняются те молекулы воды, которые образуют важные водородные связи с карбоксильными группами соседних липидов и во многом определяют структурные, физико-химические свойства последних и биологических мембран в целом.

Рис. 1. Взаимодействие молекул этанола с фосфатидилхолином (молекулярное моделирование по П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения: Показано типичное расположение фосфолипида и окружающих его пяти молекул этанола. Молекулы № 1, 2 и 3 образуют водородные связи (светло-серый цвет) с карбоксильными группами жирнокислотных остатков (темно-серый цвет). Отражены три из восьми возможных мест связывания этанола или воды. Молекулы этанола № 4, 5 образуют водородные связи с фосфатной частью полярной головки липидов (темный цвет). Отражены два из более чем десяти возможных мест связывания. Кислород выделен темным оттенком. Вертикальная (алкильная) цепочка липида (атомы водорода этой молекулы не показаны) уходит за нижнюю границу рисунка.

Известно, что мультислои фосфатидилхолина даже при нулевой относительной влажности содержат одну молекулу воды на один липид. При 15 % относительной влажности связываются две молекулы воды с липидом (Ивков В. Г., 1981), из них: 1,2 ± 0,3 молекулы воды взаимодействуют с фосфатной группой липида, а 0,7 ± 0,2 молекулы – с карбоксильными группами его жирнокислотных остатков. Считается, что межмолекулярные водородные связи образуются вторыми из указанных молекул воды. Выступая в роли своеобразных мостиков, они связывают карбоксильные группы соседних липидов.

При помощи молекулярного моделирования, отражающего взаимодействие одиночной молекулы фосфолипида (в данном случае – фосфатидилхолина) с молекулами этанола, П. П. Якуцени (2002) показал, что этанол также способен связываться с фосфатными группами фосфолипидов и карбоксильными группами жирнокислотных цепей (см. рис. 1). Расчеты, выполненные с помощью методов молекулярной фармакологии и квантовой механики, позволили предположить, что молекулы этанола способны вытеснять молекулы «связанной» воды из фосфолипидов биологических мембран и тем самым нарушать естественную структуру. Однако, в отличие от воды, этанол располагает только одной гидроксильной (OH) группой и не способен образовать мостика, связывающего молекулы соседних липидов друг с другом. Рабочая гипотеза П. П. Якуцени (2002) о механизме дегидратирующего действия этилового алкоголя, первично связанного со структурами липидного бислоя, подтверждена более поздними углубленными расчетами (см. рис. 2).

Рис. 2. Характерное распределение этанола в липидной мембране при концентрации алкоголя в плазме крови на уровне 1‰ (результат молекулярного моделирования П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения:

Показана часть липидов верхней половины бислоя. Тяжелые атомы обозначены серым цветом, атомы водорода – светло-серым, кислород – темным цветом. Верхние молекулы этанола (№ 1–4) находятся в зоне преимущественного связывания, ниже которого расположен интерфазный слой мембран, содержащий протоноакцепторы. Нижняя молекула этанола (молекула № 5) вызывает дефект упорядоченности алкильных «хвостов» липидных молекул.

Оказалось, что образование водородных связей в наибольшей степени происходит на уровне интерфазного слоя липидной мембраны, в котором имеется большое количество функциональных групп – протоноакцепторов (эфирных и карбоксильных), способных фиксировать ионы водорода, т. е. там, где расположены функционально важные полярные головки фосфолипидов (см. верхнюю часть рис. 2). В мембранах непьющих людей между этими головками существует «пояс» межмолекулярных связей, образованный молекулами водорода и воды, который обеспечивает каркас липидных головок. Постоянное присутствие этанола в плазме крови на уровне 1‰, в первую очередь, разрушает этот молекулярный «пояс» и является центральным эффектом этанола, разупорядочивающего структуру липидной мембраны. Увеличение концентрации этанола в плазме крови до 2 % и более вытесняет оставшиеся молекулы связанной с липидами воды и изменяет их гидратную оболочку. Это приводит к нарушению композиции биологических мембран клеток. Длительная алкоголизация приводит к насыщению мембран спиртом и к изменению конформаций жирнокислотных цепочек липидов, что сопровождается структурными дефектами гидрофобной части мембран клеток.

Представленный процесс является элементом физико-химического механизма адаптации организма человека, возникающей при хронической интоксикации этиловым алкоголем.

В контексте рассматриваемой проблемы нарушение гидратной оболочки липидной части мембран клеток приводит к двум клиническим последствиям:

– сдвигу водных секторов между вне– и внутриклеточным пространством и развитию дисгидрии, порой жизнеопасной;

– изменению чувствительности рецепторов к лекарственным препаратам.

Специфику дегидратации при ААС необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии, а изменение фармакодинамики лекарственных веществ – в проведении медикаментозной терапии таких больных.

В мембранах клеток рецепторы и ферментные комплексы фиксированы липидами, как якорями. Если белки не закреплены в мембране, то они «плавают» в ее липидном бислое, как льдинки в воде. В результате постоянного присутствия этанола некоторые из них «тонут» и становятся неспособными взаимодействовать со своими эндогенными лигандами (или лекарственными препаратами).

В мембранотоксическом действии этанола есть еще одна особенность, затрагивающая деятельность клеток всех типов. Липидный слой плазматических мембран представлен гликолипидами, холестерином и фосфолипидами. Последних – большинство, и они играют наиболее важную роль в обмене веществ в нейронах, глие, гепатоцитах, миокардиоцитах и других клетках. В состав фосфолипидов входят фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, сфигномиелин и другие вещества, которые при ферментативном распаде образуют ряд важнейших биологически активных соединений или их предшественников. Например, из фосфатидилинозита образуются два вторичных посредника, инозитол-3-фосфат и диацилглицерин, необходимые для передачи медиаторных, гормональных и других информационных сигналов клеткам. Фосфатидилхолин (лецитин) служит предшественником синтеза холина, ацетилированная форма которого (ацетилхолин – медиатор) осуществляет нейротрансмиссию в нервной системе и защищает ее от избыточных адренергических воздействий. Это свойство лецитина интенсивно изучается с целью поиска способов фармакологической защиты печени, мозга и сердца от повреждений, возникающих при алкоголизации.

Удельный вес компонентов липидного бислоя в семействах различных клеток варьируется. Изменения, возникающие в них под действием этилового спирта, развиваются в соответствии с их биохимическим составом. Попадая в кровь, продукты деградации липидов могут индуцировать некоторые ферменты (например, усиливать активность фосфотидилэтаноламинметилтрансферазы) и служить источниками образования эндоперекисей, пагубная роль которых при алкогольной болезни в последние годы убедительно доказана.