Р. Андерс Флото,^{1},2 Кеннет Н. Оливье,³ Лиза Сайман,⁴ Чарльз Л. Дейли,⁵ Жан-Луи Херрманн,⁶⁷ Джерри А. Ник,⁸ Пидар Дж. Нун,⁹ Дайэна Билтон,¹⁰ Пол Коррис," Рональд Л. Гибсон Ро,¹² Сара Э. Хемпстед,¹³ Карстен Кетц,¹⁴ Кэтрин А. Сабадоса,¹³ Изабель Серме-Годелю,¹⁵ Алан Р. Смит,¹⁶ Якко ван Инген,¹⁷ Ричард Дж. Уоллас,¹⁸ Кевин Л. Уинтроп,¹⁹ Брюс С. Маршалл,²⁰ Чарльз С. Хаворт²

Аннотация

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) представляют собой группу микроорганизмов, которая широко распространена в окружающей среде и может стать причиной развития хронической легочной инфекции особенно у пациентов с уже имеющимся воспалительными изменениями в легочной ткани, например, при муковисзидозе (MB). Поражение легких, вызванное НТМБ, может представлять серьезную опасность для здоровья пациентов с MB, однако на современном этапе диагностика и лечение микобактериозов не стандартизированы. В рамках работы над данной проблемой Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) создали комиссию врачей-специалистов, целью которой стала разработка рекомендаций по скринингу, исследованию, диагностике и лечению поражений легких, вызванного НТМБ – микобактериозов – у пациентов с MB. В работе комиссии приняли участие девятнадцать специалистов. Для составления рекомендаций был использован метод формулировки проблемы PICO (пациент/популяция – вмешательство – сравнение – исходы), а также систематические обзоры научной литературы по данной теме. Консенсус достигался путем проведения анонимного голосования среди членов комиссии, которым было предложено оценить каждое утверждение по шкале от 0 до 9, где 0 означал бы полное несогласие, а 9 – полное согласие с тем или иным утверждением. Если в результате 80 % и более полученных ответов располагались на оценочной шкале между 7 и 9, то такой результат считался «положительным» согласием. Кроме того, комиссия представила результаты своей работы на суд профессионального сообщества специалистов по MB в США и Европе и учла полученные отзывы при составлении итоговых рекомендаций. Для достижения 80 % консенсуса между участниками комиссии по каждому пункту рекомендаций было проведено три тура голосования. Таким образом, удалось выработать ряд практически ориентированных, научно обоснованных рекомендаций для скрининга, исследования, диагностики и лечения НТМБ у пациентов с MB, предложенных в качестве начальной ступени по оптимизации процесса ведения пациентов с MB, осложненным микобакретиозом.

Введение

Эпидемиология нетуберкулезного микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) все чаще выделяют в мокроте взрослых пациентов и детей с MB проживающих как в Северной Америке, так и в Европе^1-17. По оценкам ученых, распространенность НТМБ среди больных MB выросла с 1,3 %, по результатам самого первого исследования, проведенного в 1981 году¹, до 32,7 % по данным исследования взрослых пациентов в возрасте 40 лет и старше с MB в штате Колорадо, США⁹. На сегодняшний день, в трех самых крупных опубликованных исследованиях, в которых изучался материал от 986⁶, 1216¹⁵ и 1582¹⁷ пациентов с MB, культуры НТМБ были обнаружены в 13,0 %, 13,7 % и 6,6 % случаев соответственно. Не так давно проведенный анализ данных регистра Американского фонда MB выявил, что распространенность НТМБ среди пациентов с MB в США составляет 12 %¹⁸, однако в разных штатах показатели значительно отличались (0-28 %)¹⁹. В Северной Америке и Европе у пациентов с MB чаще всего выявляются культуры, относящиеся к группе медленнорастущих микобактерий, в частности представители Mycobacterium avium complex (MAC) (в том числе М. avium, M. intracellular и М. chimaera), которые встречаются при анализе распространенности НТМБ, выделенных из мокроты пациентов приблизительно в 72 % случаев⁶. А также представители быстрорастущих видов – М. abscessus complex (MABSC) (включающей подвиды М. abscessus subsp abscessus (M. a. abscessus), M. a. bolletii²⁰ и М. a. massiliense^{21, 22} (последний, в настоящее время, считается частью подвида М. a. bolletii)). На настоящий момент, последний комплекс во многих профильных центрах считается самой распространенной группой НТМБ, встречающейся у пациентов с MB^{7, 15, 17, 21}. К другим реже выделяемым видам НТМБ, выделяемым от пациентов с MB относятся М. simiae¹¹, M. kansasii и М. fortuitum²⁶. Стоит отметить, что в отношении распространенности НТМБ и относительной частотности различных видов наблюдается географический разброс, причем как от страны к стране, так и внутри отдельно взятых стран^{6, 17, 19, 24, 25, 27}. Инфицирование НТМБ прочно связано с возрастом пациента с MB – чем старше пациент, тем больше вероятность выделения НТМБ из клинического материала. У 10-летних детей НТМБ встречается в 10 % случаев, а у взрослых пациентов старше 40 лет – в более чем 30 % случаев⁹.

У более 50 % пациентов, у которых MB был диагностирован во взрослом возрасте (в основном, у женщин), НТМБ колонизируют дыхательные пути⁹. Наблюдается тенденция преобладания того или иного вида НТМБ в зависимости от возраста пациента с MB: MAC чаще встречаются у пациентов старше 25 лет^{6, 7, 17, 27}, а бактерии MABSC характерны для всех возрастных групп, однако, согласно данным некоторых исследований, пик инфицированности приходится на пациентов в возрасте 11–15 лет ^{17, 28}. Кроме того, по данным Американского торакального общества (ATS) и Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) различные виды НТМБ характеризуются различной вирулентностью, так, у пациентов с MABSC чаще других диагностируется микобактериоз (см. раздел «Диагноз микобактериоз при MB»). Заболевание протекает у таких пациентов тяжелее, а смертность выше, чем в других случаях, что связано с более быстрыми темпами снижения функции легких^{15, 27, 29, 30}. За последние 40 лет было зафиксировано увеличение частоты распространения НТМБ, выделенных из мокроты с MB^{1, 6, 15, 17, 18, 23}, что частично отражает те изменения, которые наблюдались в указанный период у пациентов, не страдающих MB^31–38. С одной стороны, рост частоты диагностики микобактериозов может быть связан с улучшением качества наблюдения за больными, с другой, с усовершенствованием методов микробиологического исследования и выделения микроорганизмов^{6, 27, 39, 42}, тем не менее есть прямые доказательства того, что за данной тенденцией стоит реальный рост заболеваемости микобактериозами. В ряде исследований MB⁴³ приведена статистика роста заболеваемости микобактериозами из года в год, при этом интенсивность наблюдения за больными и методики выделения культур остаются на прежнем уровне. Исследования кожных проб среди населения США выявили увеличение числа случаев реагирования на антигены НТМБ⁴⁴, что косвенно указывает на возможность роста заболеваемости НТМБ (см. ниже). Кроме того, относительная частота обнаружения бактерии М. abscessus в клиническом материале, собранном от пациентов с MB, за последнее время значительно возросла как в США, так и в Европе^{2, 6, 15, 17, 23, 27}, что скорее говорит о реальном изменении уровня инфицированности НТМБ, чем об увеличении количества проб, собранных от населения. К числу возможных причин, объясняющих то, что выделение НТМБ стало встречаться у пациентов с MB все чаще и чаще, можно отнести следующие: рост риска заражения НТМБ, связанный с более щадящими температурными настройками домашних бойлерных систем⁴³, более частый контакт с мелкодисперсной (аэрозольной) водой в душе^{46, 47}, более частое применение антибиотиков, в результате которого в легких создается благоприятная для НТМБ среда²⁷, длительное применение медицинских препаратов, которые способствуют снижению сопротивляемости организма человека по отношению к НТМБ⁴³ и/или распространение НТМБ посредством контактов между людьми^{48, 49}.

Микобактериозы у пациентов с MB

НТМБ может вызвать прогрессирующее воспалительное поражение легких – заболевание, которое называется микобактериозом^{50, 51} и характеризуется наличием специфических микробиологических, клинических и рентгенологических признаков, описанных в разделе «Диагноз НТМБЛ при MB». Однако в последнее время было доказано, что НТМБ могут также присутствовать в легких пациента с MB, временно, нерегулярно или постоянно, не вызывая при этом развитие микобактериоза и представляя собой бессимптомную инфекцию, обнаружение и диагностирование которой в этом случае сопряжено со значительными трудностями³⁰. Кроме того, есть и другие трудности – например, выделение НТМБ из мокроты и других легочных проб или определение того, когда и как нужно начинать лечение микобактериоза (как отмечено в последнем систематическом обзоре Кокрейновского сотрудничества⁵²), а также то, какое влияние НТМБ могут оказать на пациентов, которых готовят к трансплантации легких. Как следствие всего вышесказанного, Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) предприняли попытку выработать согласованные рекомендации для врачей с целью упорядочивания и стандартизации процедуры ведения больных с одновременным диагнозом микобактериоз и MB, что позволило бы провести проспективную оценку имеющихся в настоящее время наилучших практик и сформировать базу для научно-исследовательских программ в будущем. Представленные в статье консенсусные утверждения были выработаны для ведения, как взрослых пациентов, так и детей с MB, инфицированных НТМБ. Учитывая фактическое отсутствие опубликованных материалов, содержащих руководство для врачей-педиатров⁵³, рекомендации по лечению детей с MB, инфицированных НТМБ, составлены путем экстраполяции данных по взрослым пациентам с учетом практического опыта экспертов и необходимости корректировки схемы приема лекарственных препаратов и, в большинстве своем, (кроме случаев, когда указано иное) не отличаются от рекомендаций для взрослых пациентов.