Клэй ярко выделился с самого начала политической деятельности. Почти сразу после прихода в Конгресс в 1810 году он стал спикером Палаты представителей (1811–1820, 1823–1825) и представлял Запад страны, стремившись убедить эти штаты объединиться с северными, в развитии промышленности которых Клэй видел будущее. Традиционно Запад, почти не имея промышленности, выступал за свободную торговлю, а следовательно, блокировался с поддерживающим его Югом. Клэй пытался убедить западные штаты перейти к поддержке протекционистской программы промышленного развития в обмен на федеральные инвестиции в инфраструктуру региона.